Đề tài Phân tích thực trạng Báo cáo phản ứng có hại (ADR) của thuốc tại các cơ sở ở Việt Nam trong giai đoạn từ 2006-2008

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Y học ngày càng phát triển và đạt được nhiều thành tựu, tiến bộ trong quá

trình kiểm soát bệnh tật. Tuy nhiên, mặt trái của thuốc- phản ứng có hại của thuốc

(adverse drug reaction-ADR) vẫn đang là vấn đề nổi cộm có tính chất phổ biến. Ở

một số quốc gia trên thế giới, phản ứng có hại của thuốc nằm trong top 10 nguyên

nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân, ngoài ra nó còn kéo dài thời gian nằm viện

và tăng chi phí điều trị [32][39].

Với mục đích phòng tránh và giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, việc xây

dựng một cơ chế đánh giá và theo dõi an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng là

hết sức cần thiết. Điều này có nghĩa là phải tổ chức tốt một hệ thống Cảnh giác

dược và sớm đưa hệ thống này đi vào hoạt động.

Sau thảm họa thalidomide năm 1960, phần lớn các nước phương Tây đã hình

thành hệ thống Cảnh giác dược quốc gia. Ở mức độ toàn cầu, năm 1968 Tổ chức Y

tế thế giới (WHO) đã thiết lập hệ thống theo dõi thuốc quốc tế [32]. Những hệ thống

này sử dụng báo cáo tự nguyện và các phương pháp dịch tễ dược học khác để thu

thập, phân tích một cách có hệ thống các biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng

thuốc. Tuy vẫn còn có một số hạn chế nhất định, nhưng các phương pháp này cũng

đã cung cấp được các bằng chứng cho việc phát hiện và hình thành dấu hiệu về tác

dụng có hại của thuốc, từ đó đưa ra những can thiệp cần thiết để bảo vệ sức khỏe

cộng đồng.

Tại Việt Nam, công tác theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã bắt đầu được

triển khai từ những năm 1994 với việc thành lập hai Trung tâm theo dõi ADR phía

Bắc và phía Nam. Hai trung tâm này thực hiện việc tiếp nhận, thẩm định và lưu trữ

các báo cáo tự nguyện được gửi đến từ các cơ sở điều trị trong phạm vi cả nước.

Năm 1998, Trung tâm theo dõi ADR Việt Nam trở thành thành viên thứ 56 của hệ

thống theo dõi ADR quốc tế. Thực tế cho thấy, việc tiếp nhận, thẩm định báo cáo

ADR bước đầu đã góp phần thúc đẩy công tác sử dụng thuốc an toàn, hợp lý đồng

thời nâng cao nhận thức, trách nhiệm của cán bộ y tế trong thực hành điều trị.

2

Trong bối cảnh xây dựng và hoàn thiện hệ thống Cảnh giác dược quốc gia,

với mong muốn có được một cái nhìn khái quát và toàn diện về công tác báo cáo

ADR tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài “ Phân tích thực trạng báo cáo

phản ứng có hại (ADR) của thuốc tại các cơ sở ở Việt Nam trong giai đoạn từ

2006-2008” với mục tiêu:

- Phân tích các báo cáo tự nguyện ADR tại các cơ sở điều trị ở Việt Nam trong

giai đoạn từ 2006-2008.

Trên cơ sở đó, đề xuất một số biện pháp nhằm nâng cao số lượng, chất lượng

thông tin trong báo cáo và nhận thức của cán bộ y tế về báo cáo ADR.

3

Chƣơng 1: TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu về Cảnh giác dƣợc và theo dõi an toàn của thuốc

Ngày nay, nhắc đến thuốc, người ta không chỉ quan tâm đến chất lượng và

tính hiệu quả mà còn chú ý đến tính an toàn của nó. Một thực tế không thể phủ nhận

là các thử nghiệm lâm sàng không thể cung cấp đầy đủ thông tin về tính an toàn của

thuốc, đặc biệt là thông tin về các ADR hiếm, ADR muộn hoặc các tác động lâu dài

của thuốc [33]. Vì thế, với mục đích phòng tránh và giảm thiểu tác hại cho bệnh

nhân, đồng thời phát triển y tế công cộng thì việc xây dựng một cơ chế đánh giá và

theo dõi sự an toàn của thuốc (Drug safety surveilance/monitoring) trong thực hành

lâm sàng là một điều hết sức cần thiết. Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) được định nghĩa là: “Môn khoa học và những hoạt

động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại

hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo của hệ

thống theo dõi hiệu quả của thuốc, thực hành lâm sàng và các chương trình y tế

công cộng [40].

1.1.1 Sự cần thiết của Cảnh giác dƣợc

Thảm họa thuốc lớn nhất là thảm kịch thalidomide diễn ra trong khoảng thời

gian từ 1961-1962. Vào thời điểm ấy, thalidomide được giới thiệu, và chào đón như

một loại thuốc ngủ và chống nôn hiệu quả. Nó nhanh chóng trở nên phổ biến trong

điều trị buồn nôn và nôn ở phụ nữ mang thai giai đoạn đầu. Sau một thời gian,

thalidomide được chứng minh là nguyên nhân chính gây quái thai trên gần 10.000

trẻ em. Thảm họa này dẫn đến việc ra đời của các cơ chế theo dõi quản lý thuốc như

ngày nay. Những cơ chế này đòi hỏi thuốc mới phải được cấp phép bởi các tổ chức

có thẩm quyền trước khi được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, nếu chỉ

dừng lại ở đó thì vẫn chưa đủ để đảm bảo sự an toàn trong sử dụng thuốc. Bằng

chứng là vẫn có rất nhiều thuốc bị thu hồi giấy phép đăng ký sau khi được đưa ra thị

trường với những lý do về an toàn. Nguyên nhân của hiện tượng này là do các giai

đoạn thử nghiệm truớc khi thuốc được phê duyệt còn hạn chế trong việc phát hiện

các phản ứng có hại của thuốc [32].

4

 Sự hạn chế của việc phát hiện ADR trong các thử nghiệm lâm sàng

Quá trình phát triển của một thuốc được minh họa trong hình 1.1

Hình 1.1: Quá trình phát triển thuốc trong các giai đoạn của thử nghiệm lâm

sàng [39]

Phase I đến phase III của thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên một số

lượng bệnh nhân hạn chế (vài nghìn người), con số này rất bé để có thể phát hiện ra

các ADR không thường gặp hoặc hiếm, ngay cả khi chúng ở mức độ nghiêm trọng.

Vì thế, các khảo sát ở giai đoạn sau khi thuốc được đưa ra thị trường, khi thuốc

được sử dụng trên một số lượng rất lớn bệnh nhân, sẽ cung cấp rất nhiều thông tin

quan trọng về tính an toàn của thuốc. Mặt khác, các thử nghiệm lâm sàng thường

chỉ được tiến hành trên những đối tượng được chọn lựa và trong những điều kiện

theo dõi nghiêm ngặt. Trong khi đó, một khi thuốc được đưa ra thị trường, nó sẽ

được sử dụng trên những nhóm đối tượng khác nhau, bao gồm những nhóm đối

tượng có nguy cơ cao và chưa được kiểm chứng tác dụng trong các giai đoạn tiền

marketing do nguyên nhân đạo đức như: người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh

nhân suy gan thận,…và được sử dụng trong rất nhiều các điều kiện khác nhau. Điều

5

này có thể làm xuất hiện những phản ứng có hại (ADR) chưa được biết đến của

thuốc trong các giai đoạn nghiên cứu trước đó. [15][24][27][32]

 Sự cần thiết phải giám sát sau khi thuốc đƣợc đƣa ra thị trƣờng

Sau một thời gian thuốc được lưu hành trên thị trường, cần thiết phải đưa ra

một cơ chế giám sát theo dõi để có thể đánh giá lại các chỉ định (bổ sung hay hạn

chế); điều chỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc biệt như

người già, trẻ em; cung cấp thông tin về các sử dụng không đúng cách như lạm

dụng thuốc, chỉ định sai; bổ sung thông tin về các ADR hiếm gặp (nhỏ hơn 1/1000

bệnh nhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/ lợi ích điều trị,…[12]

 Ảnh hƣởng của các phản ứng có hại của thuốc (ADR)

ADR xếp thứ 4 đến thứ 6 trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở

Hoa Kỳ [32]. Có khoảng 2,4-30% bệnh nhân nằm viện sẽ gặp ít nhất một tác dụng

có hại của thuốc [18]. ADR kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân thêm 1,74

ngày và làm tăng chi phí điều trị thêm 2013 đô la Mỹ theo một nghiên cứu được

thực hiện tại Hoa kỳ [17]. Kết quả điều tra còn cho thấy, từ 2004-2006, các sai sót

trong điều trị đã dẫn tới sự tử vong của 238.337 trường hợp, làm tiêu tốn của

chương trình chăm sóc y tế Hoa Kỳ 8,8 tỷ đô la Mỹ [43]. Trong khi đó có đến 70 %

phản ứng có hại của thuốc có thể phòng tránh được [29].

Điều đó chứng tỏ, Cảnh giác dược đóng vai trò rất quan trọng trong việc phát

hiện và đo lường nguy cơ về ADR của thuốc, từ đó hình thành các biện pháp ngăn

chặn những hậu quả khác có thể xảy ra, đảm bảo sự an toàn cho người sử dụng

thuốc, đồng thời giảm bớt gánh nặng về chi phí không đáng có cho hệ thống chăm

sóc sức khoẻ cộng đồng.

1.1.2 Mục đích của Cảnh giác dƣợc

Mục đích của Cảnh giác Dược là để bảo vệ sức khỏe cộng đồng và tăng

cường sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá và truyền thông các

nguy cơ và lợi ích một cách hiệu quả, kịp thời. Từ đó, giúp các cấp quản lý khác

nhau trong hệ thống y tế đưa ra quyết định cần thiết [12].

6

1.2 Phản ứng có hại của thuốc (ADR)

1.2.1 Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc

Đối tượng nghiên cứu chính của Cảnh giác dược là các phản ứng có hại của

thuốc (hay phản ứng bất lợi của thuốc).

Theo WHO (1972): “phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại,

không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn

đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [39].

Định nghĩa này đã được chấp nhận trên phạm vi toàn cầu nhưng vẫn còn một

số nhược điểm. Một trong số đó là việc các tác dụng có hại có thể xuất hiện tại các

liều dùng không được đề cập trong định nghĩa, ví dụ: phản ứng có hại xuất hiện

ngay sau test liều. Thêm vào đó, từ “độc hại” (noxious) không bao gồm các tác

dụng bất lợi gây khó chịu nhưng không gây hại [30].

Sau đó, Laurence (1998) đã đề xuất một định nghĩa khác như sau: ”ADR là

tác dụng có hại hoặc khó chịu đáng kể gây ra bởi thuốc, xuất hiện ở liều điều trị với

mục đích chẩn đoán hoặc phòng bệnh, là tác dụng một khi xuất hiện thì phải giảm

liều của thuốc hoặc thu hồi thuốc và/hoặc tiên đoán các nguy cơ trong những lần

dùng tiếp theo” [30].

Hiệp hội Dược sĩ Hoa kỳ (American Society of Health System Pharmacists

ASHP) lại định nghĩa ADR là bất kỳ một đáp ứng không mong muốn, không định

trước hoặc một đáp ứng quá mức đối với một thuốc cần phải (1) ngừng thuốc

(điều trị hoặc chẩn đoán); (2) thay đổi thuốc điều trị; (3) thay đổi liều (ngoại trừ

những điều chỉnh nhỏ); (4) nhập viện; (5) kéo dài thời gian nằm viện; (6) gây khó

khăn đáng kể cho quá trình chẩn đoán; (8) tiên lượng xấu hoặc (9) gây ra các

thương tật tạm thời hoặc vĩnh viễn, hoặc gây tử vong [42].

Tuy nhiên, những định nghĩa này (và một số định nghĩa khác) đều không bao

gồm các ADR do sai sót trong điều trị (mediacation error), các ADR do thuốc bị

nhiễm bẩn (ví dụ: thuốc cổ truyền, dược liệu) hoặc ADR do các tá dược trong công

thức bào chế [30][4].

7

1.2.2 Phân loại phản ứng có hại của thuốc [30][32]

Năm 1977, lần đầu tiên trên thế giới, Rawlins và Thompson đưa ra một hệ

thống phân loại ADR đầu tiên. Theo đó, ADR được chia làm 2 nhóm cơ bản là type

A (ADR liên quan đến liều) và type B (không liên quan đến liều). Sau đó, 2 nhóm

phản ứng nữa được bổ sung vào bao gồm: phản ứng liên quan đến liều và thời gian

(ADR type C), và các phản ứng muộn (ADR type D). Một vài tác giả đề xuất chia

nhóm C ra thành 2 nhóm: ADR type C liên quan đến thời gian (continuous) và ADR

type E liên quan đến các phản ứng sau khi ngừng thuốc (end of use). Gần đây,

nhóm thứ 6 được đề xuất thêm vào gồm: những thất bại không mong muốn trong

điều trị. Đặc điểm, ví dụ và biện pháp kiểm soát các type ADR được mô tả trong

phụ lục 1.

Tất nhiên, không phải dễ dàng để phân loại một ADR cá biệt vào một trong

các loại trên, nhưng khi cơ chế của ADR đó được tìm hiểu một cách rõ ràng thì

phân loại ban đầu của nó có thể thay đổi, đồng thời việc phân loại cũng trở nên dễ

dàng hơn.

1.2.3 Các phƣơng pháp theo dõi phát hiện ADR

Cảnh giác dược là môn khoa học nghiên cứu việc sử dụng, tác dụng của

thuốc trên một số lượng lớn người sử dụng, vì thế nó đòi hỏi phải sử dụng các biện

pháp dịch tễ học. Như vậy Cảnh giác dược là một nhánh của dịch tễ dược học, tập

trung chủ yếu vào nghiên cứu dịch tễ các biến cố bất lợi (adverse event) hay các

phản ứng có hại của thuốc.

Các phương pháp trong y tế công cộng đã được sử dụng để phát hiện những

dấu hiệu mới có thể xảy ra của các ADR. Nghiên cứu trong dịch tễ dược học thường

thuộc các dạng “hình thành giả thuyết” (hypothesis-generation) hoặc “kiểm định giả

thuyết” (hypothesis-testing) hoặc kết hợp 2 loại trên. Nghiên cứu phát hiện giả

thuyết được tiến hành trên các thuốc mới nhằm mục đích phát hiện các ADR không

mong muốn. Trong khi đó, nghiên cứu kiểm định giả thuyết lại được thiết kế để

chứng minh một nghi ngờ nào đó là đúng hay sai [32].

8

 Các phƣơng pháp hình thành giả thuyết liên quan đến ADR

o Báo cáo tự nguyện (spontaneous reporting) [32]

Cán bộ y tế, bệnh nhân được cung cấp form báo cáo để họ có thể thông báo

với các cơ quan chức năng về bất kỳ một ADR nào mà họ phát hiện. Ở Anh,

“Yellow card” đã được sử dụng cho mục đích này từ năm 1964. Các mẫu báo cáo

tương tự được cung cấp từ Dược thư Anh (BNF) và một số nguồn khác. Tại Hoa kỳ,

mẫu MedWatch được sử dụng và được phân phát rộng khắp cho cán bộ y tế nhằm

khuyến khích báo cáo.

Báo cáo tự nguyện là biện pháp vừa đơn giản, rẻ tiền, vừa có hiệu quả cao,

nên được ứng dụng rộng rãi nhất hiện nay.

o Theo dõi tập trung (Intensive mornitoring )

Vào cuối những năm 1970 và đầu năm 1980 mô hình theo dõi chủ động đã

được phát triển tại New Zealand (chương trình theo dõi thuốc tập trung: The

Intensive Medicines Mornitoring Programme) và tại Anh (Giám sát kê đơn:

Prescription Event Mornitoring). Những hệ thống theo dõi tập trung này sử dụng dữ

liệu là các đơn thuốc để xác định đối tượng sử dụng của một thuốc nào đó. Người

kê đơn sẽ được hỏi về bất kỳ một biến cố bất lợi nào xảy ra trong quá trình sử dụng

thuốc được theo dõi. Những dữ liệu này được thu thập và phân tích để tìm ra dấu

hiệu mới.

Ưu điểm nổi bật nhất của phương pháp này là khả năng cung cấp số lượng

báo cáo và số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc, tất cả đều được thu thập trong một

khoảng thời gian quan sát xác định. Hơn nữa, sự lựa chọn thuốc của bác sĩ cho bệnh

nhân không chịu tác động của bất kỳ yếu tố nào nên tránh được sai số chọn lọc.

Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là chỉ có 50-70% báo cáo được thu hồi,

và những gì xảy ra trên số lượng bệnh nhân còn lại có thể rất khác so với những

bệnh nhân được báo cáo. Thêm vào đó, phương pháp theo dõi tập trung chỉ giới hạn

trong vòng 6-12 tháng, nên không có khả năng phát hiện những biến cố tiềm tàng.

Vì vậy, việc khuyến khích bác sĩ tiếp tục gửi các thông tin mà họ nhận được là hết

sức quan trọng. [22]

9

Cho đến nay có khoảng 90 thuốc được nghiên cứu bởi phương pháp theo dõi

tập trung, và số lượng bệnh nhân trung bình trong mỗi nghiên cứu vào khoảng trên

10.000 bệnh nhân [32].

 Các phƣơng pháp kiểm định giả thuyết liên quan đến ADR

Các phương pháp kiểm định giả thuyết bao gồm nghiên cứu bệnh chứng và

nghiên cứu thuần tập.

o Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study)

Nghiên cứu bệnh chứng là nghiên cứu được thiết kế nhằm xác định xem biến

cố bất lợi có xuất phát từ nguy cơ đang được quan tâm hay không bằng cách so sánh

nhóm bị bệnh với nhóm không mắc bệnh trong quá trình phơi nhiễm với yếu tố

nguy cơ xảy ra trước đó [1]. Loại thiết kế nghiên cứu này thường được sử dụng để

chứng minh phản ứng có hại của thuốc bằng cách khai thác tiền sử của nhóm có dấu

hiệu xảy ra ADR (nhóm bệnh) với nhóm các cá thể không có ADR (nhóm chứng)

để xác định nguyên nhân khác nhau giữa hai nhóm trong quá trình sử dụng thuốc

trước đó.

Trong loại thiết kế nghiên cứu này, việc thiết kế lựa chọn nhóm bệnh và

nhóm chứng hết sức quan trọng, làm tốt khâu này có thể hạn chế các sai số trong

quá trình nghiên cứu.

Nghiên cứu bệnh chứng đã được tiến hành để xác định mối tương quan giữa

hội chứng Reye và việc sử dụng aspirin (Hurwitz và cộng sự, 1987); đánh giá sự

liên quan giữa diethylstibestrol (DES) và ung thư âm đạo ở trẻ em có mẹ sử dụng

DES trong thời kỳ mang thai (Herbst và cộng sự, 1974, 1975) [32].

Tuy nhiên, nghiên cứu bệnh chứng có nhược điểm là chi phí cao, không thể

phát hiện được các tác dụng mới và dễ mắc sai số [30].

o Nghiên cứu thuần tập (cohort study)

Nghiên cứu này tiến hành theo dõi một lượng lớn bệnh nhân trong một thời

gian dài đủ để phát hiện hậu quả của vấn đề cần nghiên cứu. Nghiên cứu thuần tập

nói chung bao gồm cả nhóm phơi nhiễm và không phơi nhiễm, nhưng thường là

phơi nhiễm đơn. Nghiên cứu phải được thiết kế sao cho tối thiểu hóa các sai số. Ưu

10

điểm của nghiên cứu thuần tập là khả năng của nó trong việc định lượng nguy cơ

chắc chắn và nguy cơ liên quan. Nghiên cứu thuần tập có thể tiến hành tiến cứu,

nhưng những nghiên cứu như thế thường tốn thời gian và chi phí cao. Nghiên cứu

thuần tập hồi cứu có thể tiến hành trên những dữ liệu đã có. [32]

Nghiên cứu bệnh chứng thường được sử dụng để xác định dấu hiệu an toàn

liên quan đến các bất lợi hiếm gặp (nhỏ hơn 1/1000). Trong khi đó, nghiên cứu

thuần tập thì thường được sử dụng khi hậu quả chưa được xác định hoặc khi có rất

nhiều hậu quả được xem xét. Cả hai loại nghiên cứu này đều có thể thực hiện trên

những cơ sở dữ liệu đã có.

o Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (randomized

controlled trial - RCT):

Trong phương pháp này, một nhóm bệnh nhân được chia làm 2 nhóm ngẫu

nhiên. Một nhóm sau đó được phơi nhiễm và nhóm còn lại thì không, vì thế người

ta có thể so sánh hậu quả ở 2 nhóm. Tuy nhiên, những nghiên cứu này ít được sử

dụng như là một công cụ Cảnh giác dược vì các ADR nghiêm trọng thường không

phổ biến, nếu sử dụng RCT trong những trường hợp như vậy thì sẽ rất tốn kém và

không kiểm soát được. Gần đây, những thử nghiệm lớn và đơn giản ngày càng trở

nên phổ biến khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả trong một vài trường hợp đặc

biệt như: phát triển vaccin, điều trị thay thế hormon và thuốc điều trị các bệnh tim

mạch. [32]

1.3 Báo cáo tự nguyện

1.3.1 Giới thiệu về báo cáo tự nguyện [22]

Vào năm 1961, tạp chí Lancet đã đăng tải bức thư của một bác sĩ người Úc

có tên là WG McBride. Trong bức thư này, ông chia sẻ sự quan sát của mình trên

những đứa trẻ mà mẹ của chúng sử dụng thalidomide trong suốt quá trình mang

thai. Những đứa trẻ này có tần suất mắc những dị tật bẩm sinh cao hơn những đứa

trẻ khác không phơi nhiễm với thalidomide trong giai đoạn bào thai. Nhiều năm

sau, nó trở thành bằng chứng chứng minh cho việc hàng nghìn trẻ em được sinh ra

với dị tật chân tay là do quá trình sử dụng thalidomide của người mẹ. Nhằm mục

11

đích ngăn chặn các thảm họa tương tự có thể xảy ra, nhiều hệ thống đã được xác lập

trên toàn thế giới để theo dõi và giám sát sự an toàn của thuốc.

Hệ thống báo cáo tự nguyện được thiết lập và đã trở thành phương pháp chủ

đạo trong việc thu thập thông tin về tính an toàn của thuốc trong giai đoạn hậu

marketing. Chức năng chính của hệ thống này là phát hiện sớm các dấu hiệu của các

ADR mới, hiếm và nghiêm trọng. Hệ thống báo cáo tự nguyện cho phép bác sĩ,

dược sĩ, và bệnh nhân báo cáo các ADR nghi ngờ cho các trung tâm Cảnh giác dược

và/ hoặc các trung tâm theo dõi ADR. Nhiệm vụ của các trung tâm này là thu thập

và phân tích báo cáo để thông báo cho các đối tác liên quan về nguy cơ tiềm ẩn khi

các dấu hiệu của ADR xuất hiện. Báo cáo tự nguyện cũng được các nhà sản xuất

dược phẩm áp dụng để thu thập thông tin về sản phẩm của mình. Như vậy, hệ thống

báo cáo tự nguyện có thể theo dõi tất cả các thuốc trên thị trường trong suốt vòng

đời của chúng với chí phí thấp.

Mặt khác, hạn chế chủ yếu của phương pháp báo cáo tự nguyện là báo cáo

không đúng mức (underreporting) cả về số lượng và chất lượng. Tỷ lệ ADR thực tế

không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và Sharkir [22]. Hiện

tượng này gây khó khăn trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy

cơ an toàn một cách đầy đủ và toàn diện. Ngoài ra, hệ thống báo cáo tự nguyện còn

không cho phép hình thành mối quan hệ thuốc – ADR một cách dễ dàng hoặc đưa

ra tỷ lệ mắc phải chính xác. Hệ thống này cũng không cho biết các yếu tố nguy cơ

hay làm sáng tỏ mô hình sử dụng.

12

1.3.2 Tầm quan trọng của báo cáo tự nguyện trong theo dõi an toàn của thuốc

Bảng 1.1: Một số vấn đề về an toàn trong sử dụng thuốc tại Châu Âu từ năm

1995 trở lại đây đƣợc phát hiện bằng các phƣong pháp Cảnh giác dƣợc [32]

Thuốc

Vấn đề an toàn

Bằng chứng chính

Biện pháp can

thiệp

Trovofloxacin

Tolcaprone

Cisapride

Độc tính lên gan

Báo cáo tự nguyện Thu hồi

Báo cáo tự nguyện Ngừng sử dụng

Kéo dài khoảng Báo cáo tự nguyện Thu hồi giấy phép

QT; loạn nhịp tim đăng ký

Động kinh; tương Báo cáo tự nguyện Thay đổi liều; cảnh

Bupropion

tác thuốc

báo

Cerivastatin

Tiêu cơ vân cấp

Báo cáo tự nguyện Thu hồi

Điều trị thay thế Nguy cơ tim mạch; Nghiên cứu dịch tễ Cảnh báo và giới

hormon ung thư học hạn chỉ định

Ức chế tái thu hồi Hành vi tự tử ở trẻ Thử nghiệm lâm Cảnh báo kèm theo

chọn lọc serotonin em

sàng

trong các hướng

(SSRI)

dẫn điều trị

Ức chế chọn lọc Nguy cơ tim mạch Thử nghiệm lâm Cảnh báo và các

COX 2

Kháng

sàng

hướng dẫn điều trị

sinh Nguy cơ bị ung Báo cáo tự nguyện Hạn chế dùng, kế

macrolid

dùng thư

hoạc quản lý nguy

cơ

đường ngoài da

Mặc dù báo cáo tự nguyện không phải là một phương pháp lý tưởng để theo

dõi tính an toàn của thuốc nhưng vai trò của loại hình theo dõi này đã được chứng

minh qua thực tế. Trong 11 sản phẩm bị thu hồi tại thị trường Anh và Hoa Kỳ từ

năm 1999 đến 2001, có 2 sản phẩm là do các bằng chứng trong thử nghiệm lâm

sàng, 2 sản phẩm do các bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát so sánh. Tám

thuốc bị thu hồi do được cung cấp thông tin từ các báo cáo tự nguyện, trong đó 4

13

thuốc hoàn toàn chỉ dựa trên cơ sở thông tin thu thập được từ phưong pháp theo dõi

này. Có 2 sản phẩm mà bằng chứng thu hồi chúng chưa gặp trong tất cả các tài liệu

trước đó [16]. Trong 9 vấn đề về an toàn của thuốc được thống kê gần đây tại liên

minh Châu Âu EU thì có đến 6 vấn đề được phát hiện là nhờ vào các báo cáo tự

nguyện (Bảng 1.1). Điều này chứng tỏ vai trò quan trọng của báo cáo tự nguyện

trong việc phát hiện những vấn đề mới về an toàn [32].

1.3.3 Quy kết phản ứng có hại của thuốc

Báo cáo sau khi được thu thập và lưu trữ, sẽ được các chuyên gia thẩm định

tiến hành đánh giá, quy kết tác dụng có hại nhằm đưa ra một giả thuyết về mối liên

hệ giữa việc sử dụng thuốc và một biến cố bất lợi, cùng với phân loại mức độ liên

quan, ở các cấp độ từ “không chắc chắn” cho đến “rất chắc chắn”.

Cho đến nay có 34 phương pháp quy kết phản ứng có hại khác nhau, được chia làm

3 nhóm [11][37]:

- Nhóm 1: Nhận định của chuyên gia/hồi cứu lại cơ sở dữ liệu quốc tế. Nhóm này

gồm 4 phương pháp khác nhau đó là (1) phương pháp của Wilholm, (2) phương

pháp của WHO và UMC, (3) phương pháp của Miremont và cộng sự, (4)

phương pháp của Arimone và cộng sự. Nhóm phương pháp này xác định ADR

dựa vào sự quy kết của các bác sĩ, những người thường xuyên tiếp xúc điều trị

cho bệnh nhân, hoặc của dược sĩ lâm sàng. Đây là quá trình mà trong đó một

chuyên gia sẽ đưa ra đánh giá của mình về mối quan hệ thuốc – ADR có thể xảy

ra dựa trên việc xem xét tất cả các dữ liệu liên quan sẵn có. Rất nhiều báo cáo

ADR được dựa trên nhận định của một người đánh giá, hoặc một nhóm các

chuyên gia, hoặc các chuyên gia và những thành viên không phải chuyên gia.

Đánh giá này chủ yếu được dựa trên kiến thức và kinh nghiệm, do đó giữa các

chuyên gia cũng thường xuyên xảy ra các ý kiến bất đồng.

- Nhóm 2: Thuật toán (Algorithms). Nhóm này gồm có 26 phương pháp khác

nhau. Thuật toán là một biểu đồ biểu diễn trình tự thao tác đặc hiệu cho vấn đề,

hướng dẫn từng bước một để đi đến câu trả lời. Đây là một công cụ lâm sàng

dưới dạng một bộ câu hỏi dựa vào các toán tử để quy kết tác dụng có hại của

14

thuốc. Nhược điểm của phương pháp này là quá chú trọng đến dữ liệu bệnh lý,

do đó quá trình quy kết đôi khi rất khó thực hiện hoặc hoàn toàn không thể thực

hiện được nếu thiếu các thông tin về bệnh lý.

- Nhóm 3: Phương pháp xác suất (tiếp cận Bayes), gồm 4 phương pháp khác

nhau. Phương pháp Bayesian để quy kết tác dụng có hại dựa trên việc ấn định

“xác suất định trước” của biến cố được nghiên cứu. Thông tin này có được từ

các thử nghiệm lâm sàng trước khi đưa thuốc ra thị trường và các nghiên cứu

dịch tễ trên các bệnh nhân đã từng mắc bệnh. Xác suất được xem xét lại khi có

các thông tin mới. Phương pháp này cho phép quy kết đồng thời rất nhiều

nguyên nhân khác nhau, không giới hạn số lượng trường hợp được quy kết.

Tại Việt Nam hiện nay, các chuyên gia thẩm định báo cáo ADR của Cục quản lý

Dược đang sử dụng nhóm phương pháp một để đánh giá mối quan hệ nhân quả

thuốc –ADR.

1.3.4 Tình hình giám sát ADR thông qua báo cáo tự nguyện trên thế giới

Nhận thức được vai trò của báo cáo tự nguyện trong việc theo dõi và phát

hiện phản ứng có hại của thuốc, chương trình theo dõi phản ứng có hại quốc tế của

WHO (WHO International Programme for Adverse Reaction Monitoring) đã được

thiết lập trong hơn 30 năm qua với mục đích phát hiện các ADR hiếm gặp mà các

thử nghiệm lâm sàng không thể tìm thấy được. Việc thu thập nhiều nhất có thể các

báo cáo tự nguyện ADR vào một cơ sở dữ liệu thống nhất, sẽ cung cấp những điều

kiện tối ưu để phát hiện các dấu hiệu trong thời gian sớm nhất. Quy mô chương

trình theo dõi của WHO đang ngày càng được mở rộng để có thể thực hiện công tác

theo dõi tính an toàn của thuốc ở mức độ toàn cầu một cách có hiệu quả hơn. [35]

Mỗi quốc gia thành viên trong mạng lưới theo dõi an toàn quốc tế đều có các

trung tâm ADR quốc gia với nhiệm vụ thu thập các báo cáo tự nguyện ADR từ cán

bộ y tế tại quốc gia đó. Các báo cáo này sau đó sẽ được chuyển sang mẫu báo cáo

của WHO và được gửi định kỳ về Trung tâm Uppsala (Uppsala monitoring centre-

UMC). Đến tháng 3/2010 đã có 97 nước tham gia chương trình theo dõi thuốc của

WHO [44 ]. Tại UMC, báo cáo sẽ được kiểm tra độ chính xác và sau đó được nhập

15

vào cơ sở dữ liệu của WHO. Hiện nay, cơ sở dữ liệu này đã đạt đến con số 5 tỷ báo

cáo cáo tự nguyện. Theo thống kê trung tâm Uppsala nhận được khoảng 300.000

báo cáo mỗi năm từ các quốc gia thành viên. [35][46]

Hình 1.2: Sự gia tăng của cơ sở dữ liệu toàn cầu về báo cáo tự nguyện (số liệu

tính đến tháng 2 năm 2010) [47]

UMC được thành lập với sứ mệnh (1) là một trung tâm quốc tế trong công

tác giảm thiểu nguy cơ khi sử dụng thuốc và đảm bảo an toàn cho người bệnh, (2)

nghiên cứu và phát triển các công cụ, phương pháp áp dụng trong Cảnh giác dược

và an toàn của người bệnh, (3) xây dựng cơ sở dữ liệu có giá trị cho tất cả các đối

tác liên quan trong quá trình thu thập, mã hóa, đánh giá, phân tích, làm sáng tỏ và

truyền thông các dữ liệu liên quan đến các vấn đề an toàn của thuốc và những lưu ý

thận trọng về an toàn của bệnh nhân, (4) cung cấp các từ điển thuốc quốc tế, các

phân loại quốc tế và danh pháp quốc tế với chất lượng cao và giá thành cạnh tranh,

(5) đóng vai trò là một tổ chức mở, hoạt động một cách công bằng, vô tư và vì các

giá trị đạo đức y học [45].

16

1.4 Tình hình theo dõi phản ứng có hại tại Việt Nam

1.4.1 Quá trình theo dõi phản ứng có hại của thuốc tại Việt Nam

1.4.1.1Hoạt động công tác theo dõi và báo cáo ADR từ khi hệ thống đƣợc thiết

lập [8]

Công tác theo dõi phản ứng có hại của thuốc tại Việt Nam đã được bắt đầu từ

năm 1994. Từ đó đến nay, hệ thống theo dõi đã trải qua nhiều giai đoạn phát triển

khác nhau.

 Giai đoạn hoạt động dƣới sự tài trợ của SIDA

Trung tâm theo dõi ADR Hà Nội được thành lập năm 1994 trên cơ sở là một

hoạt động của chương trình Hợp tác Y tế Việt Nam- Thụy Điển. Trung tâm này hoạt

động dựa trên nguồn kinh phí được hỗ trợ từ Cơ quan Hợp tác Phát triển Quốc tế

Thụy Điển (SIDA) cho đến khi chương trình hợp tác này kết thúc vào năm 2006.

Năm 1998, Việt Nam trở thành thành viên của Hệ thống theo dõi ADR quốc

tế. Trong giai đoạn từ 1999-2006, Trung tâm theo dõi ADR đã tiến hành thẩm định

báo cáo ADR thu thập được vào 2 đợt:

o Đợt 1: Năm 2001 tiến hành thẩm định báo cáo ADR thu thập được từ

1999 đến 2001

o Đợt 2: Năm 2006 tiến hành thẩm định báo cáo ADR thu thập được từ

2003 đến tháng 6/2006

 Giai đoạn từ 2006 đến tháng 11/2008:

Do một số yếu tố khách quan, việc thẩm định báo cáo phải tạm dừng. Cán bộ

trung tâm theo dõi ADR vẫn thực hiện các bước thu thập và tiếp nhận báo cáo theo

quy trình đã có nhưng không thành lập được nhóm chuyên gia thẩm định báo cáo.

Tuy nhiên cán bộ trung tâm vẫn tiếp tục gửi phản hồi cho các đơn vị tham gia gửi

báo cáo ADR. Thư phản hồi được vào sổ công văn đi theo các thông tin sau: số thứ

tự công văn đi, ngày tháng công văn đi và nơi gửi. Trong thời gian qua, trung tâm

theo dõi ADR đã gửi phản hồi cho tất cá các đơn vị gửi báo cáo ADR về trung tâm,

không để xảy ra tình trạng chậm trễ hoặc không có phản hồi.

17

 Giai đoạn hiện tại:

Triển khai hoạt động thẩm định các báo cáo ADR tồn đọng từ năm 2006 đến

nay, sau đó tiếp tục duy trì hoạt động thẩm định báo cáo thành một hoạt động

thường xuyên.

1.4.1.2 Cơ sở pháp lý cho công tác Cảnh giác dƣợc ở Việt Nam

Trong quá trình hình thành và phát triển hệ thống theo dõi phản ứng có hại

của thuốc, một số văn bản tài liệu là cơ sở pháp lý tạo điều kiện cho việc khuyến

khích công tác thực hiện báo cáo của cán bộ y tế đã được ban hành. Những cơ sở

pháp lý này đã góp phần tăng cường số lượng và chất lượng báo cáo ADR. Một số

văn bản pháp quy phục vụ cho công tác Cảnh giác dược tại Việt Nam được liệt kê

sau đây:

 Luật Dược Việt Nam [10]: Điều 51 của Luật quy định:

“Cơ sở khám chữa bệnh, cán bộ, nhân viên y tế có trách nhiệm theo dõi và

báo cáo cho người phụ trách cơ sở, cơ quan có thẩm quyền quản lý thuốc về các

phản ứng có hại của thuốc”

“Trong quá trình lưu hành thuốc, cơ sở sản xuất, phân phối thuốc phải theo

dõi, báo cáo cho người phụ trách cơ sở và cơ quan có thẩm quyền quản lý thuốc các

phản ứng có hại của thuốc do cơ sở mình sản xuất, phân phối”

“Bộ trưởng Bộ Y tế có trách nhiệm tổ chức hệ thống thông tin thuốc và theo

dõi phản ứng có hại của thuốc nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn

cho nhân dân, quy định về hoạt động thông tin thuốc tại các cơ sở”

 Nghị định của chính phủ số 79/2006/NĐ-CP ngày 09 tháng 8 năm 2006 quy

định chi tiết thi hành một số điều của Luật Dược [6]:

“Bộ Y tế có trách nhiệm quy định việc kê đơn hướng dẫn sử dụng thuốc an

toàn, hơp lý và hiệu quả, triển khai thực hiện các biện pháp phòng chống tác dụng

có hại của thuốc”

 Thông tư số 13/2009/TT- BYT ngày 01 tháng 09 năm 2009 hướng dẫn hoạt

động thông tin quảng cáo thuốc có quy định [5]:

18

“Trong quá trình lưu hành thuốc, đơn vị kinh doanh thuốc, đơn vị đăng ký

thuốc có trách nhiệm theo dõi và báo cáo kịp thời về Cục Quản lý dược và Trung

tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc các thông tin

mới được phát hiện của thuốc, các phản ứng có hại của thuốc và các biểu hiện suy

giảm chất lượng của thuốc do đơn vị kinh doanh.”

“Cơ sở bán lẻ thuốc cung cấp những thông tin có liên quan, hướng dẫn sử

dụng thuốc khi bán lẻ cho người mua thuốc; thu thập và báo cáo phản ứng có hại

của thuốc, các biểu hiện suy giảm chất lượng thuốc tới cơ quan quản lý chuyên môn

trực tiếp”.

Gần đây, vào ngày 24/3/2009, Bộ y tế có quyết định 991/QD-BYT về việc

thành lập Trung tâm quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của

thuốc (Trung tâm DI/ADR Quốc gia), đặt tại trường đại học Dược Hà Nội [3]. Với

chức năng giúp Bộ Y tế xây dựng và cung cấp cơ sở dữ liệu thông tin về thuốc, bao

gồm cả thông tin về cảnh giác Dược, đào tạo, nghiên cứu khoa học, chỉ đạo tuyến,

hợp tác quốc tế, tư vấn dịch vụ về thông tin thuốc và Cảnh giác Dược, sự ra đời của

trung tâm được hy vọng là một bước chuyển trong quá trình xây dựng hệ thống

Cảnh giác dược ở Việt Nam.

1.4.1.3 Kết quả quá trình hoạt động [8][9]

- Trung tâm theo dõi ADR Việt Nam trở thành thành viên thứ 56 của hệ thống

theo dõi ADR quốc tế vào năm 1998.

- Trung tâm gửi báo cáo sang trung tâm theo dõi ADR quốc tế (UMC) báo cáo

ADR các năm từ 1999-2008.

- Xuất bản một số poster, tài liệu về phản ứng có hại của thuốc.

- Tổ chức một số lớp tập huấn cho cán bộ y tế về phản ứng có hại cuả thuốc (60

lớp)

- Giải đáp thắc mắc của cán bộ y tế về phản ứng có hại của thuốc.

1.4.2 Các bƣớc thu thập, tiếp nhận và xử lý báo cáo [7]

Kể từ ngày 1/1/2010 tất cả các báo cáo tự nguyện theo dõi ADR trên cả nước

sẽ được gửi về Trung tâm DI/ADR Quốc gia thay vì gửi về Cục quản lý Dược. Quy

19

trình thu thập tiếp nhận và xử lý báo cáo được xây dựng bởi Cục Quản lý Dược và

vẫn đang được sử dụng tại trung tâm DI/ADR Quốc gia.

1.4.2.1 Thu thập

Trung tâm theo dõi ADR là nơi thu thập báo cáo về phản ứng có hại của

thuốc từ các nguồn: bệnh nhân; cơ sở khám chữa bệnh, bác sĩ, dược sĩ, y tá, điều

dưỡng,…; các đơn vị sản xuất kinh doanh dược, văn phòng đại diện các công ty

nước ngoài

Trách nhiệm

Sơ đồ quá trình thực hiện

Thông tin ADR

Cán bộ TT ADR

Nhóm thẩm định

Cán bộ TT ADR

Thu thập

Phân loại

Thẩm định

Tổng hợp kết quả

và nhập số liệu

Gửi phản hồi

Hình 1.3 : Sơ đồ quá trình thu thập, tiếp nhận và xử lý báo cáo ADR [7]

1.4.2.2 Phân loại

Cán bộ Trung tâm theo dõi ADR tiến hành:

Mã hóa các báo cáo tiếp nhận được theo quy định của WHO

-

20

-

Phân loại báo cáo theo nhóm thuốc nghi ngờ gây ra phản ứng có hại

sau đó chuyển cho nhóm thẩm định báo cáo (nhóm thẩm định được thành lập theo

quyết định của Lãnh đạo Cục Quản lý Dược).

1.4.2.3 Thẩm định báo cáo ADR

Nhóm thẩm định tiến hành xem xét:

-

Thu thập thêm thông tin liên quan đến thuốc nghi ngờ gây phản ứng

như liều dùng, số lô, hạn dùng của thuốc,..., chi tiết diễn biến phản ứng có hại xảy

ra (nếu cần thiết) qua việc liên hệ trực tiếp với đơn vị gửi báo cáo.

-

Tra cứu tài liệu chuyên môn liên quan.

Xác định mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng thuốc và phản ứng

có hại.

Sau khi có kết luận về phản ứng có hại, nhóm thẩm định chuyển lại kết quả

cho cán bộ trung tâm theo dõi ADR.

1.4.2.4 Tổng hợp kết quả và nhập số liệu

- Tổng hợp kết quả: Cán bộ của trung tâm theo dõi ADR vào biểu theo dõi

thông tin phản ứng có hại, lưu hồ sơ tại Trung tâm theo dõi ADR.

- Nhập số liệu: Cán bộ Trung tâm ADR nhập toàn bộ số liệu, kết quả thẩm

định báo cáo ADR theo phần mềm WINADR của Trung tâm Uppsala - Thụy Điển.

1.4.2.5 Gửi kết quả phản hồi

- Phản hồi kết quả thẩm định tới đơn vị gửi báo cáo.

- Phản hồi kết quả thẩm định tới các cơ quan chức năng có liên quan.

- Báo cáo phản ứng có hại (đã được thẩm định và kết luận) sang trung tâm

theo dõi ADR của WHO tại Uppsala, Thụy Điển.