Screening bioactive compounds from Allium sativum as HER2 inhibitors targeting breast cancer by docking methods
VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
Original Article
Screening Bioactive Compounds from Allium sativum as
HER2 Inhibitors Targeting Breast Cancer by
Docking Methods
Nguyen Bao Kim, Nguyen Thi Thuy, Phan Hong Minh,
Dang Kim Thu, Bui Thanh Tung*
VNU University of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam
Received 28 January 2021
Revised 04 February 2021; Accepted 04 February 2021
Abstract: This study aims to find the bioactive compounds from Allium sativum for inhibiting HER2
enzyme by using molecular docking method. In this study, the protein tyrosine kinase HER2
structure was obtained from Protein Data Bank; bioactive compounds were collected from previous
publications on Allium sativum and were retrieved from PubChem database; molecular docking was
done by Autodock vina software; Lipinski’s rule of 5 was used to compare compounds with drug-
like and non-drug-like properties; and pharmacokinetic parameters of potential compounds were
evaluated using the pkCSM tool. As a result, 55 compounds were collected based on previous
publications on Allium sativum. The study results show that there were two compounds having
HER2 inhibitory activity stronger than the reference compounds including biochanin A and cyanidin
3-malonylglucoside. Lipinski’s rule of five shows that these two compounds had proprietary drug-
likeness. ADMET property prediction of these compounds was also analyzed. The study concludes
that biochanin A and cyanidin 3-malonylglucoside may be potential natural product compounds for
HER2-positive breast cancer treatment.
Keywords: Allium sativum, tyrosine kinase HER2, breast cancer HER2 positive, in silico, molecular
docking. *
________
* Corresponding author.
E-mail address: tungasia82@gmail.com
35
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
36
Sàng lọc các hợp chất ức chế thụ thể HER2 trong cây tỏi
(Allium sativum) nhằm điều trị ung thư vú
bằng phương pháp docking phân tử
Nguyễn Bảo Kim, Nguyễn Thị Thúy, Phan Hồng Minh,
Đặng Kim Thu, Bùi Thanh Tùng*
Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam
Nhận ngày 28 tháng 01 năm 2021
Chỉnh sửa ngày 04 tháng 02 năm 2021; Chấp nhận đăng ngày 04 tháng 02 năm 2021
Tóm tắt: Mục tiêu: ung thư vú dương tính với thụ thể HER2 là ung thư vú có kết quả xét nghiệm
dương tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2). Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2
(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2) là một protein tyrosine kinase màng mà khi
biểu hiện quá mức làm tăng sinh đáng kể của tế bào khối u. Nghiên cứu này tập trung vào tìm kiếm
các hợp chất của tỏi (Allium sativum) ức chế enzym HER2 bằng cách sử dụng phương pháp docking
phân tử. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: cấu trúc protein tyrosin kinase HER2 được truy
xuất từ Protein Data bank. Các hợp chất được thu thập từ các công bố trước của cây tỏi và những
cấu trúc này được tải về từ cơ sở dữ liệu PubChem. Docking phân tử được thực hiện bởi phần mềm
Autodock vina. Quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski được sử dụng để so sánh các hợp chất có đặc tính
giống thuốc và không giống thuốc. Các thông số dược động học của các hợp chất tiềm năng được
đánh giá bằng công cụ pkCSM. Kết quả: dựa trên các công bố trước đây về cây tỏi, chúng tôi thu
thập được 55 hợp chất. Kết quả cho thấy có 2 hợp chất có tác dụng ức chế HER2 mạnh hơn cả chất
chứng dương là biochanin A và cyanidin 3-malonylglucoside. Phân tích quy tắc 5 tiêu chí của
Lipinski cho thấy cả 2 hợp chất đều có đặc tính giống thuốc. Ngoài ra, thông số dược động học và
độc tính của các hợp chất này cũng được phân tích. Kết luận: Các hợp chất như biochanin A và
cyanidin 3-malonylglucoside từ cây tỏi là các hợp chất tiềm năng trở thành thuốc điều trị ung thư
vú HER2 dương tính.
Từ khóa: Tỏi, tyrosin kinase HER2, ung thư vú HER2 dương tính, molecular docking, in silico.
1. Mở đầu*
dương tính với HER2 có xu hướng phát triển
nhanh, có xu hướng di căn sớm [2-4]. Thụ thể
yếu tố phát triển biểu mô 2 (HER2) là một
protein tyrosine kinase màng mà khi được biểu
hiện quá mức làm tăng sinh đáng kể của tế bào
khối u [1,3]. Vì vậy, HER2 là mục tiêu lý tưởng
cho các phương pháp điều trị ung thư vú.
Ung thư vú là bệnh ung thư phổ biến nhất
được chẩn đoán và là nguyên nhân phổ biến thứ
hai gây tử vong do ung thư ở phụ nữ [1]. Ung thư
vú dương tính với HER2 (Human Epidermal
Growth Factor Receptor-2) là bệnh ung thư vú
có kết quả xét nghiệm dương tính với thụ thể yếu
tố phát triển biểu mô 2 (HER2). Ung thư vú
Trong những năm gần đây, các loại thuốc có
nguồn gốc dược liệu với các hoạt tính kháng
________
* Tác giả liên hệ.
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
37
khuẩn, kháng virus, chống ung thư và chống oxy
hóa ngày càng phát triển [5,6]. Tỏi (Allium
sativum), một loại thực vật được trồng từ thời cổ
đại, chủ yếu được sử dụng làm gia vị. Trong các
nền văn hóa cổ đại và hiện đại , tỏi đã được sử
dụng như một phương pháp phòng và chữa bệnh
nhờ tác dụng kháng khuẩn, chống viêm [7,8].
Hơn nữa tỏi được đánh giá là có nhiều khả năng
chống ung thư bởi sự có mặt của một số hợp chất
organosulfua [9,10]. Báo cáo của Airo Tsubura
cũng đã cho thấy tỏi và các hợp chất chiết xuất
từ tỏi là những ứng cử viên tiềm năng giúp kiểm
soát ung thứ vú bên cạnh khả năng làm giảm các
tác dụng phụ không mong muốn của chất chống
ung thư [11].
Docking phân tử là một kỹ thuật mô hình hóa
giúp dự đoán vị trí và cấu hình thuận lợi mà phân
tử cơ chất (phối tử) có thể liên kết với phân tử
protein (đích). Phương pháp in silico này tiết
kiệm nhiều thời gian và chi phí trong việc sàng
lọc các hợp chất hơn so với phương pháp thực
nghiệm [12]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử
dụng phương pháp docking phân tử để sàng lọc
các hợp chất trong cây tỏi ức chế thụ thể HER 2
nhằm định hướng điều trị bệnh ung thư vú.
kinase HER2 được xác định trong một hộp lưới có
kích thước 30 Å x 30 Å x 30 Å, trung tâm (x,y,z)
là (34, 46, -12). Sau đó lưu protein dưới định dạng
pdbqt để chuẩn bị cho quá trình docking.
Chuẩn bị cấu trúc phối tử: dựa trên các công
bố trước đây, nhóm nghiên cứu tập hợp được 55
hợp chất có khả năng ức chế enzym HER2 từ cây
tỏi [9, 14-21]. Cấu trúc 3D của những hợp chất
này và các chất chứng dương được lấy từ cơ sở
dữ liệu PubChem ở định dạng sdf sau đó chuyển
thành định dạng pdb bằng phần mềm Chimera
[22,23]. Tiếp theo, các phối tử được tối ưu hóa
bằng phần mềm Avogadro sử dụng phương pháp
Gradient liên hợp (Conjugate Gradients) rồi
chuyển thành định dạng pdbqt bằng phần mềm
Autodock Tools [24,25].
Thực hiện docking phân tử: các phối tử
được dock vào trung tâm hoạt động của protein
bằng phần mềm Autodock vina. Sử dụng phần
mềm Discovery Studio Visualizer 2020 giúp
quan sát các liên kết giữa protein và các hợp
chất sàng lọc được.
Đánh giá kết quả docking: để đánh giá kết
quả quá trình docking, phối tử từ đồng tinh thể
đã được re-dock lại vào vị trí hoạt động của mục
tiêu. Quá trình được thực hiện thành công nếu
giá trị độ lệch bình phương trung bình gốc
(RMSD) nhỏ hơn hoặc bằng 1,5 Å. Đối với các
chất cần docking, khả năng gắn kết của chúng
được đánh giá thông qua tương tác với các acid
amin trong hốc phản ứng và năng lượng tương
tác tính bởi hàm tính điểm (scoring function) của
Autodock vina.
2. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1. Mô hình docking
Chuẩn bị cấu trúc protein: cấu trúc tinh thể
của phức hợp chất ức chế HER2 với ID: 3PP0
được thu thập từ ngân hàng dữ liệu protein RCSB
sẵn ligand đồng kết tinh là 2-{2-[4-({5-chloro-6-[3-
(trifluoromethyl)phenoxy]pyridin-3-yl}amino)-5H-
pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5 yl]ethoxy}ethanol. Vùng
hoạt động (binding site) của protein được xác định
bằng phần mềm MOE và Discovery Studio
Visualizer 4.0. Để chuẩn bị cho quá trình docking, tất
cả các phân tử nước và phân tử đồng kết tinh được
loại bỏ khỏi cấu trúc protein bằng phần mềm
Discovery Studio Visualizer 4.0. Các phân tử
hydrogen sẽ được thêm vào bằng phần mềm
Autodock Vina trước khi tái lập vùng hoạt động
của protein sử dụng phần mềm MGL Autodock
tools 1.5.6. Vùng hoạt động của enzym tyrosine
2.2. Đánh giá quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski
Quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski được sử dụng
để so sánh giữa các hợp chất có đặc tính giống
thuốc và không giống thuốc [26]. Chúng tôi sử
đánh giá quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski [27]. Dự
đoán các thông số dược động học.
Kết quả dự đoán các thông số về dược động học
baogồmhấpthu,phânbố,chuyểnhóa,thảitrừvàđộc
tính (ADMET) của các hợp chất tiềm năng được
đánh
giá
qua
công
cụ
pkCSM
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
38
(hình 1). Đồng thời, các acid amin quan trọng ở
vùng hoạt động này cũng được xác định, bao
gồm: LYS753, VAL734, ALA751, GLN799,
MET801, LEU852, LEU726, PHE1004,
ASP863, ASN850, GLU770, MET774,
LEU785, LEU796.
3. Kết quả
3.1. Vùng hoạt động của protein
Vùng hoạt động (vị trí liên kết) của protein
được xác định bằng công cụ SiteFinder của phần
mềm MOE và Discovery Studio Visualizer 2020
Hình 1: Vùng hoạt động của HER2 được xác định bằng phần mềm MOE (trái) và
Discovery Studio Visualizer 2020 (phải).
Hình 2. Kết quả re-dock của phối tử đồng kết tinh.
3.2. Đánh giá mô hình docking
tiêu để xác định độ lệch bình phương trung bình
gốc (RMSD) từ đó đánh giá tính phù hợp của các
thông số docking. Kết quả sau khi docking lại
phối tử đồng tinh thể thu được giá trị RMSD là
1,025 Å. Giá trị này thỏa mãn điều kiện RMSD
Trước khi sàng lọc các hợp chất, phối tử
đồng kết tinh được tách ra khỏi phức hợp 3PP0
rồi được re-dock lại vào vị trí hoạt động của mục
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
39
nhỏ hơn 1.5 Å chứng tỏ kết quả docking phân tử
vào mục tiêu là đáng tin cậy.
Sự tương tác giữa phối tử đồng kết tinh và
HER2 được thể hiện như trong Hình 3. Từ hình
ta có thể thấy được phối tử đồng kết tinh hình
thành liên kết với nhiều acid amin như: liên kết
-alkyl cới LEU796, LYS753, VAL 734,
ALA751, LEU 785, MET774, -σ với LEU852,
LEU726; liên kết hydro với ASP863, MET801,
GLN799; - với PHE864, PHE1004 và liên kết
với nhiều acid amin khác như: GLU770,
ASN850, THR862.
Hình 3. Tương tác 2D của ligand đồng kết tinh với HER2.
3.3. Mô hình docking của các hợp chất với đích
protein
[29-34]. Vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi
so sánh docking scores của các hợp chất tìm
được từ cây tỏi với ba hợp chất này để đánh giá
khả năng ức chế enzym HER2 của chúng.
Tucatinib, lapatinib và neratinib đều có năng
lượng liên kết là -9,4 (kcal/mol) với đích protein,
và thể hiện liên kết với những protein quan trọng
như LYS753, VAL734, ALA751, GLN799,
MET801, LEU852, LEU726, PHE1004,
ASP863, ASN850, GLU770, MET774,
LEU785, LEU796.
Sau khi chuẩn bị phối tử, chúng tôi tiến hành
docking 55 hợp chất thiên nhiên từ cây tỏi (Allium
sativum) để sàng lọc hoạt động ức chế HER2 ủa
chúng. Kết quả được thể hiện ở Bảng 1.
Tucatinib, lapatinib và neratinib đều là
những thuốc chống ung thư, đã được FDA (Cục
quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) phê
duyệt trong điều trị ung thư vú dương tính HER2
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
40
Bảng 1. Kết quả docking của 55 hợp chất và các chất chứng dương (tucatinib, lapatinib, neratinib) với
enzym HER2
Năng lượng
liên kết
Năng lượng
liên kết
STT
Hợp chất
STT Hợp chất
(kcal/mol)
(kcal/mol)
1
2
Diallyl thiosulfinate (Allicin)
-5,0
-5,3
30
31
Axit chlorogenic
-8,6
-6,4
S-allylcysteine sulfoxide (Alliin)
Axit vanilic
Axit caffeic
S-methylcysteine sulfoxide
(Methiin)
S-(trans-1-Propenyl)-L-cysteine
sulfoxide (Isoalliin)
3
4
-4,8
-5,5
32
33
-6,9
-6,7
Axit p-coumaric
5
6
Cycloalliin
-5,6
-5,1
34
35
Axit m-coumaric
Axit o-coumaric
-6,8
-7,1
S-allyl-cysteine (SAC)
Gamma-L-Glutamyl-S-methyl-L-
cysteine (GSMC)
Gamma-L-Glutamyl-S-(2-
propenyl)-L-cysteine (GSMC)
Gamma-L-Glutamyl-S-(trans-1-
propenyl)-L-cysteine (GSMC)
7
8
9
-6,1
-6,6
-7,2
36
37
38
Axit ferulic
Axit sinapic
Myricetin
-6,6
-6,5
-9,4
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
S-propyl cysteine sulfoxide
Diallyl tetrasulfide
Allyl methyl sulfinate
Dipropyl disulfide
-5,1
-4,4
-4,4
-4,3
-9,5
-3,8
-4,1
-4,4
-4,5
-2,4
-3,2
-4,1
-5,1
-9,5
-4,8
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
Quercetin
-9,1
-8,8
-7,1
-6,7
-8,7
-5,7
-6,0
-9,7
-6,2
-5,8
-10,4
-8,4
-8,7
-9,3
-9,7
Kaempferol
Axit gallic
Axit protocatechuic
Axit β-Resorcylic
Axit syringic
Pyrogallol
Gitogenin
Methyl allyl trisulfide
Diallyl sulfide (DAS)
Diallyl disulfide (DADS)
Diallyl trisulfide (DATS)
Dimethyl disulfide
Methyl methanesulfinate
Dipropylsulfide
Rutin
Vanillin
Axit veratric
Hesperidin
Resveratrol
Naringenin
Formononetin
Biochanin A
3-vinyl-4H-1,2-dithiin
Diosgenin
3-vinyl-6H-1,3-dithiin
Cyanidin 3-
malonylglucoside
25
β-chlorogenin
-9,4
54
-9,9
26
27
28
29
Methyl propyl disulfide
Thiosulfinate
E-ajoene
-3,6
-5,0
-5,5
-5,4
55
56
57
58
Agapanthagenin
Tucatinib (R1)
Lapatinib (R2)
Neratinib (R3)
-9,3
-9,4
-9,4
-9,4
Z-ajoene
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
41
(R1)
R
(R3)
Hình 4. Liên kết giữa tucatinib (R1), lapatinib (R2) và neratinib (R3) với enzym HER2.
Hình 4 cho thấy liên kết của ba chất chứng
dương với enzym HER2.
kết rất gần với chứng dương nên chúng tôi không
lựa chọn để tiến hành các phân tích tiếp theo.
Tương tác giữa các hợp chất rutin, hesperidin,
biochanin A và cyanidin 3-malonylglucoside với
đích HER2 được biểu diễn 2D và 3D trong Hình
5, cho thấy các phối tử liên kết chủ yếu với các
acid amin qua liên kết -alkyl, -σ, hydro, -.
Từ Bảng 1, các hợp chất được chọn do có
năng lượng liên kết thấp hơn ba chất chứng
dương (-9,4 kcal/mol) là rutin, hesperidin,
biochanin A, cyanidin 3-malonylglucoside,
gitogenin và diosgenin. Do hai hợp chất
gitogenin và diosgenin có giá trị năng lượng liên
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
42
a, rutin
b, hesperidin
c, biochanin A
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
43
d, cyanidin 3-malonylglucoside
Hình 5. Sự tương tác của 4 phân tử rutin (hình 5a), hesperindin (hình 5b), biochanin A (hình 5c), cyanidin 3-
malonylglucoside (hình 5d) với HER2 biểu diễn 2D và 3D.
Hesperidin là chất có năng lượng liên kết
thấp nhất với HER2, được dock vào vùng hoạt
động của enzym qua những dư lượng tương tự
với 3 hợp chất mẫu. Hợp chất này cho thấy khả
năng gắn kết thông qua các liên kết hidro với
LYS753, ASN850, LEU796; liên kết -alkyl với
VAL734, ALA751, LEU785. Sự tương tác của
ba hợp chất còn lại, hesperidin, biochanin A và
cyanidin 3-malonylglucoside cũng đều có sự
tương đồng với 3 hợp chất chứng dương. Điều
đó được thể hiện ở sự liên kết với acid amin
LEU726, LYS753, đặc biệt là liên kết -alkyl
với VAL734, ALA751.
3.4. Kết quả quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski
Các hợp chất được gọi là “giống thuốc” khi
chúng đáp ứng ít nhất 2 trong 5 các tiêu chí của
qui tắc 5 tiêu chí của Lipinski: (1) Khối lượng
phân tử <500 Da; (2) Có tính ưa dầu cao (LogP
nhỏ hơn 5); (3) Không có nhiều hơn 5 nhóm cho
liên kết hydrogen; (4) Không có nhiều hơn 10
nhóm nhận liên kết hydrogen; (5) Độ khúc xạ
mol phải nằm trong khoảng 40-130. Kết quả đáp
ứng quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski của bốn hợp
chất trên được trình bày ở Bảng 2.
Bảng 2. Kết quả đánh giá quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski
Nhóm
nhận liên
kết
hydrogen
(HBA)
Nhóm cho
liên kết
hydrogen
(HBD)
Trọng
lượng
phân tử
Hợp chất
giống
thuốc
ST
T
Độ khúc xạ
mol (MR)
Hợp chất
logP
1
2
3
4
Rutin
610,5
610,5
284,0
535
10,0
8,0
2
16,0
15,0
5
1,8385
132,336
Không
Không
Có
Hesperidin
Biochanin A
3,0561
139,017
2,722599
0,217590
75,701080
122,576347
Cyanidin 3-
malonylglucoside
8
14
Có
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
44
Trong 4 hợp chất trên, có 2 hợp chất thỏa
Bảng 3 cho thấy biochanin A có tính thấm Caco2
cao, lớn hơn 0,9. Chất này cũng có khả năng hấp
thu ở ruột tốt với 93,28%. Ngược lại, cyanidin 3-
malonylglucoside kém hấp thu ở ruột, chỉ với
18,811%. Đối với một hợp chất cụ thể, khi giá trị
log BB < -1, được coi là hạn chế qua hàng rào
máu não [35]. Cyanidin 3-malonylglucoside
được dự đoán là không có khả năng đi qua hàng
rào máu não. Hai đa hình chính của cytochrome
P450 chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc là
CYP2D6 và CYP3A4 [36]. Kết quả Bảng 3 cho
thấy biochanin A là cơ chất của CYP3A4, cả 2
chất đều không có khả năng ức chế CYP3A4 và
CYP2D6, nên chúng có thể chuyển hóa tại gan.
Cả 2 hợp chất đều có khả năng thải trừ qua thận.
Về độc tính, biochanin A và cyanidin 3-
malonylglucoside đều không có độc tính AMES,
cũng không có độc tính trên gan hay da.
mãn nhiều hơn 2 tiêu chí, là biochanin A và
cyanidin 3-malonylglucoside. Đặc biệt,
biochanin A thỏa mãn cả 5 tiêu chí, cho thấy đặc
tính giống thuốc cao. Tiếp theo, 2 hợp chất này
tiếp tục được các đặc tính dược động học bằng
dự đoán hồ sơ ADME/Tox: hấp thu, phân bố,
chuyển hóa, thải trừ và độc tính.
3.5. Đánh giá ADMET
Kết quả dự đoán ADMET gồm các quá trình
hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, độc tính
được trình bày trong Bảng 3.
Khả năng hấp thu của các hợp chất được
phân tích dựa vào các thông số về độ tan trong
nước, tính thấm qua màng Caco2, và khả năng
hấp thu ở ruột. Một hợp chất có tính thấm qua
màng Caco-2 cao khi giá trị lớn hơn 0,9. Kết quả
Bảng 3. Kết quả đánh giá ADMET
Thông số
Biochanin A
Cyanidin 3-
malonylglucoside
Hấp thu
Tan trong nước (log mol/L)
Tính thấm màng Caco2 (log Papp trong 10—6 cm/s)
Hấp thu ở ruột ( %)
Phân bố
-3,735
0,91
93,28
-2,895
-1,234
18,811
Thể tích phân bố (log L/kg)
Tính thấm BBB (log BB)
Chuyển hóa
-0,341
-0,221
1,345
-1,993
Cơ chất CYP2D6
Cơ chất CYP3A4
Ức chế CYP2D6
Không
Có
Không
Không
Không
Không
Không
Không
Ức chế CYP3A4
Thải trừ
Độ thanh thải toàn phần (log ml/min/kg)
Độc tính
0.247
0.66
Độc tính AMES
Độc tính gan
Kích ứng da
Không
Không
Không
Không
Không
Không
Các hợp chất có nguồn gốc từ dược liệu đóng
vai trò quan trọng trong việc phát triển các thuốc
trong điều trị cho nhiều loại bệnh. Trong nghiên
cứu này, chúng tôi tìm kiếm các hợp chất từ cây
tỏi có khả năng ức chế enzym tyrosine kinase
HER2. Đây là enzym quan trọng trong quá trình
khuếch đại các gen trong ung thư vú, làm tăng
sinh tế bào ung thư, được coi là mục tiêu hiệu
quả cho điều trị bệnh. Các chất ức chế như
lapatinib, tucatinib và neratinib đã được FDA
phê duyệt cho điều trị ung thư vú có đích là thụ
thể HER2. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
45
biochanin A và cyanidin 3-malonylglucoside
liên kết vào vùng hoạt động của HER2 thông qua
các liên kết hidro với LYS753, ASN850,
LEU796; liên kết -alkyl vớiVAL734, ALA751,
LEU785, đây là các acid amin nằm trong các vị
trí hoạt động của tyrosine kinase HER2 [37,38].
Hơn nữa, hai hợp chất này đều có thể liên kết
mạnh hơn với HER2 so với cả ba chất chứng
dương (lapatinib, tucatinib và neratinib) với
năng lượng liên kết lần lượt là -9,7, -9,9
kcal/mol.
Quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski và kết quả dự
đoán ADME/Tox và đều cho thấy biochanin A
và cyanidin 3-malonylglucoside không có độc
tính, có đặc tính giống thuốc. Biochanin A là một
isoflavone O-methyl hóa, có thể ngăn cản sự
phát triển của ung thư bằng cách gây ra quá trình
apoptosis, ức chế sự di căn và ức chế chu kỳ tế
bào [39,40]. Biochanin A có thể ức chế tế bào
ung thư mà không ảnh hưởng tới các mô và tế
bào bình thường [41,42]. Cyanidin 3-
malonylglucoside là một anthocyanin, có trong
lớp vảy ngoài của củ tỏi [19]. Các hợp chất
anthocyanins dường như là một biện pháp phòng
ngừa đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh mãn tính
như ung thư [43]. Nghiên cứu của Chang Hui
cũng chứng minh tác dụng của anthocyanin trên
tế bào ung thư vú bằng cách kích hoạt caspase,
phân cắt polymerase poly (ADP-ribose)
(PARP), khử cực điện thế màng ty thể và giải
phóng cytochrome C, từ đó dẫn đến quá trình
apoptosis [44].
nhằm mục đích điều trị bệnh ung thư vú dương
tính với HER 2.
Tài liệu tham khảo
[1] S. Libson, M. Lippman. A review of clinical
aspects of breast cancer. International review of
psychiatry (Abingdon, England) 26(1) (2014) 4.
[2] D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong, W.J. Levin,
A. Ullrich, W.L. McGuire. Human breast cancer:
correlation of relapse and survival with
amplification of the HER-2/neu oncogene. Science
235(4785) (1987) 177.
[3] U. Krishnamurti, J.F. Silverman. HER2 in breast
cancer: a review and update. Advances in anatomic
pathology 21(2) (2014) 100.
[4] E. Tagliabue, A. Balsari, M. Campiglio, S.M. Pupa.
HER2 as a target for breast cancer therapy. Expert
opinion on biological therapy 10(5) (2010) 711.
[5] D. Biswas, S. Nandy, A. Mukherjee, D.K. Pandey,
A. Dey. Moringa oleifera Lam. and derived
phytochemicals as promising antiviral agents: A
review. South African Journal of Botany
129((2020) 272.
[6] H. Lillehoj, Y. Liu, S. Calsamiglia, M.E.
Fernandez-Miyakawa, F. Chi, R.L. Cravens, et al.
Phytochemicals as antibiotic alternatives to
promote growth and enhance host health.
Veterinary research 49(1) (2018) 76.
[7] B. Bozin, N. Dukic, I. Samojlik, R. Igić. Phenolics
as antioxidants in garlic, Allium sativum L.,
Alliaceae. Food Chem 4((2008) 1.
[8] P. Nagella, M. Thiruvengadam, A. Ahmad, J.-Y.
Yoon, I.-M. Chung. Composition of Polyphenols
and Antioxidant Activity of Garlic Bulbs Collected
from Different Locations of Korea. Asian Journal
of Chemistry 26(3) (2014) 897.
[9] A. Shang, S.-Y. Cao, X.-Y. Xu, R.-Y. Gan, G.-Y.
Tang, H. Corke, et al. Bioactive Compounds and
Biological Functions of Garlic (Allium sativum
L.). Foods 8(7) (2019) 246.
4. Kết luận
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các hợp
chất
biochanin
A
và
cyanidin
3-
malonylglucoside từ cây tỏi là những chất ức chế
tiềm năng của enzym HER2 nhằm điều trị ung
thư vú. Các hợp chất này có ái lực liên kết mạnh
với các vị trí hoạt động của HER2, do đó ức chế
hoạt động của enzym này. Cả hai hợp chất trên
đều đáp ứng quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski và có
đặc tính dược động học có thể phát triển thành
thuốc. Do đó, chúng tôi đề xuất tiến hành nghiên
cứu sâu hơn in vitro, in vivo hai hợp chất này
[10] M. Thomson, M. Ali. Garlic [Allium sativum]: a
review of its potential use as an anti-cancer agent.
Current cancer drug targets 3(1) (2003) 67.
[11] A. Tsubura, Y.C. Lai, M. Kuwata, N. Uehara, K.
Yoshizawa. Anticancer effects of garlic and
garlic-derived compounds for breast cancer
control. Anti-cancer agents in medicinal
chemistry 11(3) (2011) 249.
[12] A. Amberg. In Silico Methods. In: Drug Discovery
and Evaluation: Safety and Pharmacokinetic
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
46
Assays. (Eds: Vogel HG, Maas J, Hock FJ, Mayer
D). Berlin, Heidelberg: Springer Berlin
Heidelberg; pp. 1273 (2013).
improved web interfaces. Nucleic Acids Res
49(D1) (2021) D1388.
[23] E.F. Pettersen, T.D. Goddard, C.C. Huang, G.S.
Couch, D.M. Greenblatt, E.C. Meng, et al. UCSF
Chimera--a visualization system for exploratory
research and analysis. Journal of computational
chemistry 25(13) (2004) 1605.
[24] M.D. Hanwell, D.E. Curtis, D.C. Lonie, T.
Vandermeersch, E. Zurek, G.R. Hutchison.
Avogadro: an advanced semantic chemical editor,
visualization, and analysis platform. Journal of
cheminformatics 4(1) (2012) 17.
[25] G.M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M.F.
Sanner, R.K. Belew, D.S. Goodsell, et al.
AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated
docking with selective receptor flexibility. Journal
of computational chemistry 30(16) (2009) 2785.
[26] C.A. Lipinski. Lead-and drug-like compounds: the
rule-of-five revolution. Drug Discovery Today:
Technologies 1(4) (2004) 337.
[27] B. Jayaram, T. Singh, G. Mukherjee, A. Mathur, S.
Shekhar, V. Shekhar, Eds. Sanjeevini: a freely
accessible web-server for target directed lead
molecule discovery. Proceedings of the BMC
bioinformatics; 2012. Springer (Year).
[28] D.E. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher. pkCSM:
predicting small-molecule pharmacokinetic and
toxicity properties using graph-based signatures.
Journal of medicinal chemistry 58(9) (2015) 4066.
[29] A. Lee. Tucatinib: First Approval. Drugs 80(10)
(2020) 1033.
[30] B. Moy, P. Kirkpatrick, S. Kar, P. Goss. Lapatinib.
Nature Reviews Drug Discovery 6(6) (2007) 431.
[13] K. Aertgeerts, R. Skene, J. Yano, B.C. Sang, H.
Zou, G. Snell, et al. Structural analysis of the
mechanism of inhibition and allosteric activation of
the kinase domain of HER2 protein. The Journal of
biological chemistry 286(21) (2011) 18756.
[14] V.M. Beato, F. Orgaz, F. Mansilla, A. Montaño.
Changes in Phenolic Compounds in Garlic (Allium
sativum L.) Owing to the Cultivar and Location of
Growth. Plant Foods for Human Nutrition 66(3)
(2011) 218.
[15] M. Thomson, M. Ali. Garlic [Allium sativum]: a
review of its potential use as an anti-cancer agent.
1568-0096 (Print).
[16] M.I. Alarcón-Flores, R. Romero-González, J.L.
Martínez Vidal, A. Garrido Frenich. Determination
of Phenolic Compounds in Artichoke, Garlic and
Spinach by Ultra-High-Performance Liquid
Chromatography Coupled to Tandem Mass
Spectrometry. Food Analytical Methods 7(10)
(2014) 2095.
[17] A.D. Phan, G. Netzel, P. Chhim, M.E. Netzel, Y.
Sultanbawa. Phytochemical Characteristics and
Antimicrobial Activity of Australian Grown Garlic
(Allium Sativum L.) Cultivars. Foods 8(9) (2019).
[18] M. Ichikawa, N. Ide, J. Yoshida, H. Yamaguchi, K.
Ono. Determination of Seven Organosulfur
Compounds in Garlic by High-Performance Liquid
Chromatography. Journal of Agricultural and Food
Chemistry 54(5) (2006) 1535.
[19] M.D. Dufoo-Hurtado, K.G. Zavala-Gutiérrez, C.-
M. Cao, L. Cisneros-Zevallos, R.G. Guevara-
González, I. Torres-Pacheco, et al. Low-
Temperature Conditioning of “Seed” Cloves
Enhances the Expression of Phenolic Metabolism
Related Genes and Anthocyanin Content in
‘Coreano’ Garlic (Allium sativum) during Plant
Development. Journal of Agricultural and Food
Chemistry 61(44) (2013) 10439.
[31] M.G. Cesca, L. Vian, S. Cristóvão-Ferreira, N.
Pondé, E. de Azambuja. HER2-positive advanced
breast cancer treatment in 2020. 1532-1967
(Electronic).
[32] M. Shah, S. Wedam, J. Cheng, M.H. Fiero, H. Xia,
F. Li, et al. FDA Approval Summary: Tucatinib for
the Treatment of Patients with Advanced or
Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. Clinical
Cancer Research(2020) clincanres.2701.2020.
[20] L. Vlase, M. Parvu, E.A. Parvu, A. Toiu. Chemical
Constituents of Three Allium Species from
Romania. Molecules 18(1) (2013).
[21] G. Diretto, A. Rubio-Moraga, J. Argandoña, P.
Castillo, L. Gómez-Gómez, O. Ahrazem. Tissue-
Specific Accumulation of Sulfur Compounds and
Saponins in Different Parts of Garlic Cloves from
Purple and White Ecotypes. Molecules (Basel,
Switzerland) 22(8) (2017) 1359.
[33] P. Wu, T.E. Nielsen, M.H. Clausen. FDA-approved
small-molecule kinase inhibitors. Trends in
Pharmacological Sciences 36(7) (2015) 422.
[34] H. Singh, A.J. Walker, L. Amiri-Kordestani, J.
Cheng, S. Tang, P. Balcazar, et al. U.S. Food and
Drug Administration Approval: Neratinib for the
Extended Adjuvant Treatment of Early-Stage
HER2-Positive Breast Cancer. Clinical Cancer
Research 24(15) (2018) 3486.
[22] S. Kim, J. Chen, T. Cheng, A. Gindulyte, J. He, S.
He, et al. PubChem in 2021: new data content and
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47
47
[35] D.E. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher. pkCSM:
Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and
[40] J.M. Cassady, T.M. Zennie, Y.H. Chae, M.A.
Ferin, N.E. Portuondo, W.M. Baird. Use of a
mammalian cell culture benzo(a)pyrene
Toxicity
Properties
Using
Graph-Based
Signatures. Journal of medicinal chemistry 58(9)
(2015) 4066.
metabolism assay for the detection of potential
anticarcinogens from natural products: inhibition
of metabolism by biochanin A, an isoflavone from
Trifolium pratense L. Cancer research 48(22)
(1988) 6257.
[36] C. Prakash, A. Kamel, D. Cui, R.D. Whalen, J.J.
Miceli, D. Tweedie. Identification of the major
human liver cytochrome P450 isoform(s)
responsible for the formation of the primary
metabolites of ziprasidone and prediction of
possible drug interactions. Br J Clin Pharmacol 49
Suppl 1(Suppl 1) (2000) 35S.
[41] T. Sehm, Z. Fan, R. Weiss, M. Schwarz, T.
Engelhorn, N. Hore, et al. The impact of dietary
isoflavonoids on malignant brain tumors. Cancer
medicine 3(4) (2014) 865.
[37] S.S. Ashtekar, N.M. Bhatia, M.S. Bhatia.
Exploration of Leads from Natural Domain
Targeting HER2 in Breast Cancer: An In-Silico
Approach. International Journal of Peptide
Research and Therapeutics 25(2) (2019) 659.
[42] Y.N. Hsu, H.W. Shyu, T.W. Hu, J.P. Yeh, Y.W.
Lin, L.Y. Lee, et al. Anti-proliferative activity of
biochanin A in human osteosarcoma cells via
mitochondrial-involved apoptosis. Food and
chemical toxicology : an international journal
published for the British Industrial Biological
Research Association 112 (2018) 194.
[43] Y. Joshi, B. Goyal. ANTHOCYANINS: A LEAD
FOR ANTICANCER DRUGS. International
Journal of Research in Pharmacy and Chemistry 1
(2011) 1119.
[44] C. Hui, Y. Bin, Y. Xiaoping, Y. Long, C. Chunye,
M. Mantian, et al. Anticancer Activities of an
Anthocyanin-Rich Extract From Black Rice
Against Breast Cancer Cells In Vitro and In Vivo.
Nutrition and Cancer 62(8) (2010) 1128.
[38] R. Kalirajan, A. Pandiselvi, B. Gowramma, P.
Balachandran.
Screening, MM-GBSA Binding Free Energy of
Some Novel Isoxazole Substituted 9-
In-silico
Design,
ADMET
Anilinoacridines as HER2 Inhibitors Targeting
Breast Cancer. Current drug research reviews 11(2)
(2019) 118.
[39] A. Sarfraz, M. Javeed, M.A. Shah, G. Hussain, N.
Shafiq, I. Sarfraz, et al. Biochanin A: A novel
bioactive multifunctional compound from nature.
Science of The Total Environment 722 (2020)
137907.
13 trang
14/04/2022
1680
Bạn đang xem tài liệu "Screening bioactive compounds from Allium sativum as HER2 inhibitors targeting breast cancer by docking methods", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- screening_bioactive_compounds_from_allium_sativum_as_her2_in.pdf
