Nghiên cứu bào chế gel in situ chứa Ranitidin Hydroclorid nổi trong dạ dày

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU

CHỨA RANITIDIN HYDROCLORID NỔI TRONG DẠ DÀY

Trần Quang Huy, Lê Bá Ánh, Phạm Hoài Hoàng Lan

Khoa Dược, Trường Đại học Công Nghệ TP. Hồ Chí Minh

GVHD: ThS.DS. Nguyễn Hữu Phước

TÓM TẮT

Ranitidin là một thuốc kháng histamin H₂có tác dụng giảm lượng acid dạ dày chỉ định trong trường

hợp

loét dạ dày – tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản. Ranitidin có cửa sổ hấp thu hẹp và bị

phân hủy ở ruột già. Dạng bào chế nổi giúp thuốc tăng thời gian lưu trong dạ dày và giải phóng

hoạt chất từ từ giúp cải thiện sinh khả dụng. Ngoài ra dạng bào chế này còn tạo thành lớp màng

ngăn cách cơ học trên mặt dịch vị giúp làm giảm sự trào ngược. Nghiên cứu này được thực hiện

nhằm xây dựng công thức gel in situ chứa ranitidin nổi trong dạ dày dựa trên các chỉ tiêu về cảm

quan, thời gian nổi tiềm thời và tổng cộng, thời gian hình thành gel và độ giải phóng hoạt chất. Kết

quả thu được công thức gel in situ chứa ranitidin nổi trong dạ dày có thành phần tá dược

natri alginat 2%, pectin 1%, HPMC 0,5%, natri citrat 0,25%, calci carbonat 1% đạt các tiêu chí đề ra

bao gồm: cảm quan, thời gian nổi tiềm thời, thời gian nổi tổng cộng, thời gian hình thành gel và

đặc tính giải phóng hoạt chất.

Từ khóa: Gel in situ, ranitidin, loét dạ dày – tá tràng.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Ranitidin được chỉ định trong các trường hợp loét dạ dày – tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản,

có cửa sổ hấp thu hẹp và dễ bị phân hủy ở ruột già [1] [2] [5]. Dạng bào chế gel nổi giúp tăng thời

gian lưu trữ tại dạ dày, từ đó giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc [4]. Dạng bào chế này tồn tại ở

dạng “sol” trước khi vào cơ thể và hình thành “gel” tại dạ dày. Sự hình thành gel phụ thuộc vào

nhiều yếu tố như: nhiệt độ, pH, sự hiện diện của các ion trong môi trường dịch vị,… [3].

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành khảo sát tỷ lệ các tá dược gây nổi và tạo gel dựa trên các

tiêu chí như: cảm quan, thời gian nổi tiềm thời và tổng cộng, thời gian hình thành gel và đặc tính

giải phóng hoạt chất để tìm ra công thức gel in situ nổi trong dạ dày chứa ranitidin tốt nhất.

2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng khảo sát: hỗn hợp tạo gel in situ chứa ranitidin nổi trong dạ dày.

Nguyên liệu: Ranitidin Hydroclorid (Trung Quốc, TCCS).

Mẫu đối chứng: Gaviscon.

423

Hóa chất và thuốc thử: Natri citrat, natri alginat, pectin, calci carbonat (CaCO₃), hydroxypropyl

methylcellulose (HPMC), gellan gum, acid hydroclorid đậm đặc (HCl_đđ), natri hydroxyd (NaOH),

ranitidin hydroclorid đạt chuẩn phân tích.

Trang thiết bị: Cân phân tích ML204 (Mettler Toledo), máy khuấy đũa IKA RW 20 Digital (Ministar),

máy đo pH GLP-21 (Crison), máy quang phổ UV-Vis (Hitachi), máy đo độ nhớt (Brookfield),

cân kỹ thuật (Ohaus), máy đo độ hòa tan (Copley).

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Khảo sát tính chất cơ lý hóa của mẫu đối chứng (Gaviscon)

Thời gian hình thành gel:

Cho 2 ml Gaviscon vào 10 ml dung dịch dạ dày nhân tạo (không enzyme) (Theo Dược điển Việt Nam

V). Thời gian hình thành gel được tính từ khi bắt đầu cho Gaviscon đến khi hình thành lớp màng gel.

Độ nhớt:

Cho 2 ml Gaviscon vào máy đo độ nhớt Brookfield cone & plate sử dụng spindle CPA-41Z. Đo trong

2 phút với tốc độ quay 10 vòng/phút ở 25 ^OC.

Thời gian nổi tiềm thời:

Cho 10 ml Gaviscon vào 900 ml dung dịch dạ dày nhân tạo (pH=1,2) trong cốc của máy thử độ hòa

O

tan (tốc độ quay 50 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 C). Thời gian nổi tiềm thời được tính từ khi cho

mẫu thuốc khảo sát vào môi trường thử nghiệm đến khi gel bắt đầu nổi trên bề mặt.

Thời gian nổi tổng cộng:

Thời gian nổi tổng cộng được tính bằng thời gian kể từ lúc bắt đầu dạng bào chế nổi đến khi gel

biến mất hoặc chìm xuống hoàn toàn trong thí nghiệm đo thời gian nổi tiềm thời.

Tất cả các tiêu chí tiến hành trên 3 mẫu và lấy giá trị trung bình.

2.2.2 Xây dựng quy trình bào chế

Quy trình bào chế gel in situ được minh họa theo sơ đồ Hình 1.

Hình 1: Lưu đồ bào chế 100 ml gel in situ chứa ranitidin

424

2.2.3 Khảo sát tá dược tạo gel

Thử nghiệm 24 công thức, trong đó thay đổi tỷ lệ các thành phần tá dược natri alginat 1%, 2%, 3%;

pectin 0%, 0,5%, 1%, 2%; gellan gum 0%, 1%, 2%, 3%; HPMC 0%, 0,5%, 1%; natri citrat 0,25%,

CaCO₃1%.

Chọn các công thức ổn định dựa trên tiêu chí cảm quan (màu sắc, không bị tách lớp trong 24 giờ),

độ nhớt, thời gian hình thành gel, thời gian nổi tiềm thời, thời gian nổi tổng cộng và dựa trên kết quả

so sánh với mẫu đối chứng.

2.2.4 Khảo sát tá dược gây nổi

Các công thức ổn định được lựa chọn từ bước nghiên cứu trước được sử dụng để khảo sát tỷ lệ

CaCO3 theo tỷ lệ lần lượt là 0,5%, 1%, 2%.

2.2.5 Đặc tính giải phóng hoạt chất

Chọn ra các công thức tốt nhất và tiến hành đo độ giải phóng hoạt chất.

Tiến hành cân 1 lượng gel in situ chứa ranitidin tương ứng với 0,01 g ranitidin và cho vào 900 ml

dung dịch dạ dày nhân tạo trong máy đo độ hòa tan (tốc độ quay 50 vòng/phút, nhiệt độ 37 ±

o

0,5 C). Mỗi công thức tiến hành trên 3 cốc đo độ hòa tan khác nhau. Hút 10 ml ở từng cốc đo

mỗi 10 phút, tiến hành đo độ hấp thu tại bước sóng 318 nm. Sau mỗi lần lấy mẫu bổ sung 10 ml

dung dịch dạ dày nhân tạo vào cốc đo độ hòa tan. Tính lượng hoạt chất phóng thích tại từng thời

điểm dựa vào độ hấp thu.

2.3 Phân tích dữ liệu

Trình bày và thu thập dữ liệu dưới dạng Mean ± SD, sử dụng phần mềm Excel 2016 để xử lý thống

kê và vẽ đồ thị.

3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 Tính chất cơ lý của mẫu đối chứng

Kết quả tính chất cơ lý của mẫu đối chứng được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1: Kết quả khảo sát tính chất cơ lý của Gaviscon

Chỉ tiêu

Kết quả

Cảm quan

Hỗn dịch trắng đục, đồng nhất

398,67 ± 1,89

298,67 ± 13,10

>12

Độ nhớt (cP)

Thời gian nổi tiềm thời (giây)

Thời gian nổi tổng cộng (giờ)

Thời gian hình thành gel (giây)

156,67 ± 2,36

3.2 Lựa chọn tá dược tạo gel

Kết quả lựa chọn tá dược tạo gel được trình bày trong Bảng 2.

425

Bảng 2: Kết quả khảo sát tá dược tạo gel

Công thức

(*)

Cảm

Thời gian nổi

tổng cộng (giờ)

Thời gian hình

Độ nhớt (cP)

quan

tiềm thời (giây)

thành gel (giây)

A₁P₀G₀H₀

A₂P₀G₀H₀

A₃P₀G₀H₀

Lắng tủa

-

Ổn định 988,70 ± 10,27

63,33 ± 2,36

-

>12

-

30,67 ± 0,94

-

A₁P_0,5G₀H₀Lắng tủa

-

A₁P₁G₀H₀

A₁P₂G₀H₀

Ổn định 354,33 ± 3,09

Ổn định 535,00 ± 4,08

74,33 ± 3,30

96,33 ± 2,62

59,67 ± 1,70

79,67 ± 2,87

52,33 ± 1,70

-

8,5

>12

-

32,33 ± 2,05

24,67 ± 0,94

27,33 ± 1,70

33,00 ± 1,41

86,67 ± 2,36

-

A₂P_0,5G₀H₀Ổn định 413,33 ± 2,87

A₂P₁G₀H₀Ổn định 432,30 ± 2,05

A₂P₂G₀H₀

A₀P₀G₁H₀

A₀P₀G₂H₀

A₀P₀G₃H₀

Ổn định 1150,00 ± 47,38

Lắng tủa

-

Ổn định 466,33 ± 4,19

62,67 ± 2,05

-

4,3

-

46,00 ± 1,41

-

A₀P_0,5G₁H₀Lắng tủa

-

A₀P₁G₁H₀

A₀P₂G₁H₀

Lắng tủa

-

Ổn định 497,00 ± 56,20

103,33 ± 2,49

121,00 ± 1,41

122,33 ± 5,56

122,67 ± 2,05

91,67 ± 1,25

44,67 ± 1,25

88,00 ± 1,41

92,67 ± 2,62

-

8

32,33 ± 2,05

101,67 ± 2,36

66,67 ± 2,05

98,33 ± 3,10

84,00 ± 2,94

30,67 ± 0,94

94,33 ± 3,10

99,00 ± 1,41

-

A₀P_0,5G₂H₀Ổn định 497,00 ± 2,62

6

A₀P₁G₂H₀

A₀P₂G₂H₀

Ổn định 571,33 ± 4,11

Ổn định 670,00 ± 3,27

6,5

8

A₂P₁G₀H_0,5Ổn định 543,00 ± 2,94

A₂P₁G₀H₁Ổn định 649,00 ± 2,94

>12

-

A₂P_0,5G₀H_0,5Ổn định 473,67 ± 2,62

A₂P_0,5G₀H₁Ổn định 560,00 ± 8,16

A₂P₀G₀H_0,5Tách lớp

-

A₂P₀G₀H₁Ổn định 406,33 ± 3,30

85,67 ± 1,41

>12

81,67 ± 1,25

^(*)A_xP_yG_zH_n. Trong đó: A là natri alginat; P là pectin; G là gelan gum; H là HPMC; x, y, z, n tỷ lệ phần trăm tương ứng.

Khi tăng hàm lượng các thành phần polymer dẫn đến tăng độ nhớt chế phẩm, từ đó thay đổi về độ

ổn định của chế phẩm trong 24 giờ. Tiến hành so sánh và chọn các công thức có độ nhớt gần

giống với mẫu đối chứng gồm: có độ ổn định trong 24 giờ đầu quan sát, thời gian nổi tiềm thời

thấp hơn hoặc bằng mẫu đối chứng và thời gian nổi tổng cộng trên 12 giờ nghiên cứu. Từ kết quả

426

khảo sát, chọn ra 5 công thức tiềm năng A₂P_0,5G₀H₀; A₂P₁G₀H₀; A₂P₁G₀H_0,5; A₂P_0,5G₀H_0,5và A₂P_0,5G₀H₁;

trong đó chọn A₂P₁G₀H₀; A₂P₁G₀H_0,5; A₂P_0,5G₀H₁để tiến hành khảo sát tá dược gây nổi.

3.3 Khảo sát tá dược gây nổi

Kết quả khảo sát tá dược gây nổi được trình bày trong Bảng 3.

Bảng 3: Kết quả khảo sát tá dược gây nổi

Thành phần

Natri alginat (%)

Pectin (%)

N1

2

N2

N3

N4

2

N5

N6

2

N7

2

N8

2

N9

2

1

2

1

0

0,5

0,25

0,5

1

HPMC (%)

0

0,5

0,25

0,5

0,25

1

0,5

0,25

2

Natri citrate (%)

CaCO₃(%)

0,25

0,5

0,25

1

0,25

2

0,25 0,25

1

2

Nước cất

Vừa đủ 100 ml

Chỉ tiêu

Cảm quan

Màu

vàng

nhạt

Màu

trắng

đục

trắng Lắng tủa vàng

đục nhạt

trắng Lắng tủa vàng

đục nhạt

Lắng tủa

Độ nhớt (cP)

835,67 873,00 936,00 672,67 762,67 775,33 952,67 977,00 1124,00

± 3,30 ± 3,56 ± 2,83 ± 1,25

± 2,05 ± 2,05 ± 2,87

± 2,16

± 1,63

Thời gian nổi tiềm thời (giây) 55,67

33,67

27,33

48,67

± 1,25

40,33

± 1,25

38,33

42,00

33,67

25,67 ±

0,94

± 0,94 ± 1,25

± 0.47

± 0,94 ± 1,41

± 0,94

Thời gian nổi tổng cộng

(giờ)

>12

Thời gian hình thành gel

42,67

40,67

38,33

60,67

55,67

52,67

71,33

65,00

62,67 ±

1,70

(giây)

± 2,05 ± 0,94 ± 0,94 ± 0,94 ± 1,70

± 0,47

± 2,49 ± 2,45

Khi tăng lượng CaCO3 cho cảm màu trắng đục đậm hơn, độ nhớt tăng gần giống với mẫu đối

chứng; thời gian nổi tiềm thời và thời gian hình thành gel giảm nhưng không đáng kể. Tuy nhiên,

những công thức có hàm lượng CaCO3 2% có hiện tượng lắng tủa sau 24 giờ. Do đó, hàm lượng

CaCO3 phù hợp là 1%.

3.4 Giải phóng hoạt chất

Kết quả đặc tính giải phóng hoạt chất của 5 công thức ổn định A₂P_0,5G₀H₀(F1); A₂P₁G₀H₀(F2);

A₂P₁G₀H_0,5(F3); A₂P_0,5G₀H_0,5(F4) và A₂P_0,5G₀H₁(F5) với 1% hàm lượng CaCO₃được minh họa ở Hình 2.

427

Hình 2: Đồ thị giải phóng hoạt chất của các công thức F1, F2, F3, F4, F5

Sau 60 phút, độ giải phóng hoạt chất đều đạt trên 80%. Công thức F3 độ giải phóng hoạt chất

chậm hơn so với các công thức khác, do đó thỏa mãn yêu cầu mục tiêu đặt ra của dạng bào chế.

Như vậy, chọn công thức F3 là công thức tốt nhất.

4 KẾT LUẬN

Sau quá trình nghiên cứu, chúng tôi đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế gel in situ

chứa ranitidin nổi trong dạ dày với các thành phần gồm ranitidin 0,3%, natri alginat 2%, pectin 1%,

HPMC 0,5%, CaCO₃1%, natri citrat 0,25%. Công thức đạt tiêu chí về cảm quan, thời gian nổi tiềm

thời (<100 giây) và tổng cộng (>12 giờ), thời gian hình thành gel (<90 phút) và đặc tính giải phóng

hoạt chất.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam. Chuyên luận Ranitidin.

[2]

Abdul W Basit, Larry F Lacey (2001) Colonic metabolism of ranitidine: implications for its

delivery and absorption. International Journal of Pharmaceutics, pp. 157-165.

[3]

[4]

Madan, M., Bajaj, A., Lewis, S., Udupa, N., & Baig, J. A (2009) In situ forming polymeric drug

delivery systems, Indian journal of pharmaceutical sciences, pp. 71(3), 242–251.

Shreeraj Shah, Pratik Upadhyay, Darsh Parikh, Jinal Shah (2012) In Situ Gel: A Novel Approach

of Gastroretentive Drug Delivery, Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences,

pp. 01-08.

[5]

Roberts, C.J.C (1984) Clinical Pharmacokinetics of Ranitidine, Clin Pharmacokinet 9, pp. 211–

221.

428

Khoa

XÂY DỰNG