Vai trò tổng quan của HBV pgRNA trong quản lý bệnh viêm gan virus B mạn tính
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Vai trò tổng quan của HBV pgRNA
trong quản lý bệnh viêm gan virus B mạn tính
Nguyễn Đình Ứng1,2, Vũ Nguyễn Quỳnh Anh1, Hoàng Xuân Cường3, Hồ Hữu Thọ1,4
1Phòng Công nghệ Gen và Di truyền Tế bào, Viện Nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y
2Bộ môn Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y
3Phòng Khoa học Quân sự, Học viện Quân y
4Khoa Vi sinh Y học, Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y.
TÓM TẮT
Ở Việt Nam có rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm Hepatitis B virus (HBV) là một vấn đề y
rằng tỷ lệ nhiễm HBV nước ta đứng hàng cao nhất tế toàn cầu. Trên thế giới có khoảng 240 triệu người,
thế giới. Tần suất HBsAg dương tính ở người lớn chiếm hơn 3,7% dân số, nhiễm mạn tính HBV và
từ 15 đến 21% thậm chí có nơi lên đến 26% và ước 75% trong số họ cư trú tại khu vực châu Á-ái Bình
tính chúng ta đang có hơn 10 triệu người mang Dương. Trong đó khoảng một phần tư tới một phần
HBV mạn tính. Hơn nữa, các phác đồ điều trị bệnh ba chuyển thành bệnh gan tiến triển như xơ gan và
viêm gan virus B mạn tính (VGVRBMT) hiện nay ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và 15-25% chết
vẫn cho thấy không đạt hiệu quả cao do sự tồn tại vì bệnh gan liên quan HBV. Nhiễm HBV là nguyên
dai dẳng của cccDNA (convalent closed circular nhân của 30% bệnh nhân xơ gan và 53% trong số họ
DNA) trong tế bào gan bị nhiễm virus. Do định bị HCC trên toàn thế giới, với khoảng hơn 200.000
lượng cccDNA gặp nhiều khó khăn và khó đưa vào và 300.000 người mang HBsAg chết mỗi năm tương
áp dụng thường quy nên việc có thể phát hiện một ứng do xơ gan và ung thư gan [1].
dấu ấn mới lưu hành ngoại vi có khả năng phản ánh
Hiện nay, việc sử dụng các thuốc kháng virus
nồng độ cccDNA trong gan là vô cùng cần thiết. Đã đồng đẳng nucleot(s)ide (nucleot(s)ide analogues
có nhiều những nghiên cứu gần đây cho thấy HBV - NAs) như entecavir (ETV) và tenofovir (TDS) đã
RNA có đầy đủ tiềm năng để trở thành một dấu ấn cho thấy hiệu quả làm giảm nhanh tải lượng virus
mới trong đánh giá và theo dõi hiệu quả điều trị cũng huyết thanh đến mức không phát hiện, thông qua
như xác định thời điểm ngừng thuốc an toàn cho việc ức chế cạnh tranh quá trình tổng hợp HBV
bệnh nhân VGVRBMT. Chuyên đề này xin được DNA. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu cho thấy
khái quát vai trò tổng quan của HBV pregenomic thuốc NAs không gây ảnh hưởng trực tiếp đến sinh
RNA (pgRNA) hay HBV RNA trong vòng đời của tổng hợp cccDNA. Và cho đến nay, điều trị bệnh
virus cũng như nguồn gốc, ý nghĩa lâm sàng của dấu VGVRBMT vẫn gặp nhiều khó khăn vì sự tồn tại
ấn mới này đối với điều trị VGVRBMT ở Việt Nam. dai dẳng của cccDNA trong tế bào gan [2]. Do vậy,
Ngày nhận bài: 09/11/2020
Ngày phản biện: 21/12/2020
Ngày chấp nhận đăng: 28/12/2020
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
0
113
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
bệnh nhân mắc VGVRBMT thường phải trải qua với cùng một đích là enzym Polymerase, dẫn đến
quá trình điều trị kéo dài, có thể dẫn đến các đột ức chế sao chép của HBV với mức đặc hiệu khác
biến kháng thuốc và một số nguy cơ nghiêm trọng nhau. Hiện nay vẫn chưa điều trị khỏi bệnh một
khác liên quan tới gan [3]. Hơn nữa, việc gặp khó cách triệt để, loại bỏ hoàn toàn HBV ra khỏi cơ thể
khăn khi xác định thời điểm ngừng điều trị thích bệnh nhân (BN), khi ngừng sử dụng thuốc có thể
hợp dẫn đến hầu hết bệnh nhân đều bị tái phát xảy ra hiện tượng tái hoạt động của virus trong thời
bệnh sau một thời gian ngắn ngừng thuốc. Chính vì gian ngắn. Cùng với đó, trong công tác đánh giá đáp
vậy, cccDNA thường được coi là chỉ tiêu “chìa khóa” ứng điều trị và tiên lượng nguy cơ biến chứng bệnh
nhằm đánh giá hiệu quả điều trị thuốc kháng virus VGVRBMT hiện còn nhiều vấn đề tồn tại, cụ thể:
một cách thực sự bền vững. Tuy nhiên, cccDNA chỉ
iếu các công cụ theo dõi đáp ứng điều trị và
tồn tại trong nhân tế bào gan và không được giải phát hiện kháng thuốc ở các giai đoạn khi không
phóng ra máu ngoại vi. Để đánh giá cccDNA, bệnh phát hiện được HBV DNA trong máu ngoại vi. Hiện
nhân cần được tiến hành sinh thiết gan, là một thủ nay BN được dùng các NA thế hệ mới (entecavir,
thuật xâm nhập, gây đau đớn, có nguy cơ chảy máu tenofovir) có hiệu lực ức chế virus mạnh, làm giảm
và dĩ nhiễn, không thể tiến hành thường xuyên. Do nhanh nồng độ HBV DNA trong máu ngoại vi. Tuy
đó, việc tìm ra một dấu ấn mới có độ nhạy sinh học nhiên, trước khi BN thực sự trở thành người mang
cao và khả năng đánh giá hiệu quả của quá trình HBV không hoạt động là một khoảng thời gian dài
điều trị, từ đó đưa ra khuyến cáo về thời điểm ngừng mà bác sĩ lâm sàng không có công cụ nào để đánh
thuốc kháng virus một cách an toàn là vấn đề rất cấp giá. Do đó ở gian đoạn này, HBV DNA không phải
thiết, nhằm kiểm soát cũng như điều trị hiệu quả là một công cụ hữu hiệu để theo dõi đáp ứng điều trị
bệnh nhân VGVRBMT
và phát hiện kháng thuốc nếu có.
Chức năng cơ bản của cccDNA đó là khuôn cho
Chưa có công cụ hiệu quả nhằm dự báo chuyển
quá trình phiên mã cho tất cả các RNA của virus, đảo HBeAg huyết thanh trên thực hành lâm sàng.
bao gồm cả RNA tiền bộ gen (pregenomic RNA – Chuyển đảo HBeAg huyết thanh là một dấu hiệu
pgRNA), từ đó tiếp tục tổng hợp tạo ra DNA của tích cực, thường đi trước có tính dự báo đáp ứng
virus [4]. Do đó, nồng độ của cccDNA trong gan virus bền vững sau điều trị. Do vậy chuyển đảo
sẽ phản ánh được sự nhân lên của HBV và nồng độ HBeAg huyết thanh trong quá trình điều trị rất có
của cccDNA lại được phản ánh một cách trực tiếp ý nghĩa trong đánh giá đáp ứng thuốc. Các công cụ
bởi pgRNA. Được phát hiện vào những năm 1996 hiện có như HBV DNA, HBsAg chưa có nhiều ý
trong huyết thanh của bệnh nhân nhiễm viêm gan nghĩa trong dự báo chuyển đảo HBeAg huyết thanh.
B, HBV RNA là một dấu ấn sinh học mới đầy hứa
hẹn trong tiên lượng và đánh giá đáp ứng điều trị ở gây ra hiện tượng kháng thuốc ngày càng tăng, ngay
bệnh nhân [5].
cả đối với các thuốc thế hệ mới nhất. Chính vì thế,
ực trạng điều trị bệnh viêm gan virus B mạn việc xác định thời điểm ngừng điều trị NA một cách
tính hiện nay
an toàn, không có hoặc rất ít trường hợp xảy ra sự tái
Điều trị bằng dài hạn bằng các NA thế hệ có thể
Hiện tại có hai chiến lược điều trị bệnh hoạt động của virus có ý nghĩa rất quan trọng. Tuy
VGVRBMT, đó là điều trị có thời hạn bằng IFN và nhiên, các nghiên cứu mới nhất vẫn chưa trả lời thấu
điều trị dài hạn bằng các NA. Trong đó, NAs là các đáo được câu hỏi: khi nào thì được phép dừng sử
thuốc gây ứng chế cạnh tranh với các nucleot(s)ide dụng các NA, hay khi nào đạt được sự đáp ứng virus
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
114
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
một cách bền vững để có thể ngừng sử dụng NA?
Vai trò của HBV pgRNA trong vòng đời HBV
Sự tồn tại của cccDNA trong tế bào gan bị nhiễm
là căn nguyên chính gây ra tình trạng nhiễm HBV
Sau khi liên kết với thụ thể đặc hiệu NTCP mạn tính cũng như sự tái phát của bệnh. cccDNA
trên màng tế bào, HBV sẽ xâm nhập vào tế bào gan sau đó được sử dụng làm khuôn để phiên mã cho tất
bằng con đường nhập bào và giải phóng hệ gen của cả các sản phẩm của virus, bao gồm precore mRNA
virus là phân tử DNA vòng không kín (rcDNA). (pcRNA) và pregenomic RNA (pgRNA) đều có
Các rcDNA khi xâm nhập vào trong nhân tế bào kích thước 3,5 kb; các S mRNA có kích thước là 2,4
gan, sẽ được sửa chữa, bổ sung nhờ enzyme DNA kb và 2,1 kb và X mRNA có kích thước 0,7 kb [4].
polymerase của tế bào chủ, tạo ra covalently closed Các mRNA này sau đó sẽ được vận chuyển ra tế bào
circular DNA (loại DNA vòng khép kín và xoắn chất, tiến hành dịch mã để tổng hợp protein cần
cuộn lại nhờ các liên kết cộng hóa trị - cccDNA). thiết tạo nên virion hoàn chỉnh.
Hình 1. Chu trình nhân lên của virus HBV
Phân tử pgRNA ngoài chức năng làm mạch chuyển vào trong. Tuy nhiên, một khi nucleocapsid
khuôn cho quá trình dịch mã tổng hợp protein lõi trưởng thành được nảy chồi qua màng ER, nguồn
và polymerase, còn được sử dụng làm khuôn trong nucleotide trong capsid sẽ bị cạn kiệt và để lại sợi
tổng hợp chuỗi DNA âm nhờ quá trình phiên mã dương có chiều dài không hoàn chỉnh, đó là nguyên
ngược. Polymerase vừa tạo sẽ liên kết với tín hiệu nhân tạo nên hệ gen là DNA sợi đôi không hoàn
“ε” ở đầu 5’ của phân tử pgRNA, một cơ chế bao chỉnh của virus HBV [6]. Được phát hiện từ những
gồm sự kích hoạt quá trình đóng gói virus bao gồm năm 1996, trong huyết thanh của bệnh nhân nhiễm
phức hợp được tạo thành bởi các core-protein để viêm gan B [5], tuy nhiên cơ chế tại sao pgRNA
hình thành cấu trúc capsid của virus. Bước tiếp không trải qua quá trình phiên mã ngược mà virus
theo là quá trình tổng hợp vật chất di truyền xảy vẫn có thể đóng gói và giải phóng ra ngoài tế bào vẫn
ra trong nucleocapsid và được tạo điều kiện bởi là một câu hỏi chưa có giải đáp.
các lỗ trên các capsid cho phép các nucleotide di Phát hiện dấu ấn phân tử HBV pgRNA trong
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
0
115
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
huyết tương bệnh nhân VGVRBMT
tương của tất cả bệnh nhân viêm gan B mạn tính
Vào những năm 90 của thế kỷ trước, cùng với có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. êm
HBV DNA, HBV RNA còn được tìm thấy trong vào đó, đã có nhiều báo cáo cho thấy HBV RNA
huyết tương của bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, có thể được sử dụng như một dấu ấn phân tử mới
tuy nhiên chưa được xác định rõ về nguồn gốc [5]. trong đánh giá điều trị VGVRBMT với NA và IFN
Một số nghiên cứu gần đây đã chứng minh có sự [11-16], dự đoán nguy cơ xảy ra đột biến YMDD
hiện diện phổ biến của HBV RNA trong máu ngoại ở các bệnh nhân điều trị với lamivudine [17], và là
vi của bệnh nhân nhiễm HBV [7, 8]. Sau đó, Colucci một dấu ấn hữu ích cho thấy khả năng ngừng điều
và CS đã sử dụng phương pháp lai Southern blot và trị NA [18, 19]. HBV RNA đã được chứng minh là
Hadchouel cùng CS sử dụng kỹ thuật lai tại chỗ (in- được bao bọc bởi vỏ capsid do chúng có thể bị ức
situ hybridization) đã phát hiện HBV RNA không chế bởi các kháng thể đặc hiệu với protein lõi của
chỉ có ở những bệnh nhân HBsAg dương tính mà HBV (HBcAg) và nồng độ của HBV RNA có thể
còn có ở những bệnh nhân HBsAg âm tính [9]. tăng lên sau khi loại bỏ lớp vỏ virus [11]. Hơn nữa,
Tuy nhiên, các phương pháp này chưa đủ độ nhạy sử dụng phương pháp lai Northern blot và khuếch
để phát hiện các bản sao phiên mã ở những bệnh đại nhanh đầu 5’ của cDNA, Lu và CS đã cho thấy
nhân bị nhiễm HBV với nồng độ thấp trong máu HBV RNA tồn tại trong huyết tương bệnh nhân
ngoại vi [9]. Ngoài ra, cũng có một số báo cáo về chính là pgRNA và tồn tại ở dạng giống virion [18].
việc phát hiện HBV RNA trong máu ngoại vi bằng Một số ý nghĩa của dấu ấn HBV pgRNA trong
kỹ thuật PCR, nhưng được thực hiện trên số lượng thực hành lâm sàng
bệnh nhân không nhiều. Do đó, mối quan hệ giữa Mối liên quan giữa tải lượng HBV pgRNA huyết
HBV RNA trong máu ngoại vi và đặc điểm lâm sàng tương và đáp ứng điều trị của bệnh VGVRBMT
chưa được khảo sát ở những báo cáo trên.
Đáp ứng điều trị với thuốc kháng virus nói chung
Những năm sau đó, Shi và CS đã sử dụng bao gồm đáp ứng về virus học; sinh hóa; huyết thanh
phương pháp Reverse Transcription Polymerase học; mô học và lâm sàng. Trong đó, đáp ứng về virus
Chain Reaction (RT-PCR) để phát hiện HBV RNA dựa trên xét nghiệm đo tải lượng HBV DNA trong
lưu hành trong máu ngoại vi của bệnh nhân [10]. máu ngoại vi của người bệnh có ý nghĩa rất quan trọng,
Kết quả là đã phát hiện được HBV RNA ở 19/57 là tiêu chí để xem xét ngừng điều trị NA [20-23]. Tuy
(37,1%) bệnh nhân có HBsAg dương tính và 1/10 nhiên, hiện tượng tái phát bệnh vẫn xảy ra với tần
(10%) bệnh nhân có HBsAg âm tính, trong khi đó suất thường xuyên, thậm chí sau khoảng thời gian
6 bệnh nhân khỏe mạnh đều không xuất hiện sự có điều trị kéo dài. Nguy hiểm hơn là các biến chứng
mặt của HBV RNA . Tần số của HBV RNA dương vẫn có thể tiến triển ở những bệnh nhân có HBV
tính được phát hiện ở những bệnh nhân có mức DNA huyết thanh được duy trì ở mức không phát
ALT cao, HBeAg huyết thanh dương tính và mức hiện bằng các xét nghiệm khuếch đại gen tiêu chuẩn.
độ HBV DNA ≥ 0.7 Meq/ml.
Vấn đề này có thể do tải lượng HBV DNA trong máu
Năm 2015, Louis và CS đã sử dụng kỹ thuật ngoại vi phản ánh một cách thiếu hụt các hoạt động
Realtime PCR có độ nhạy cao để phát hiện và định của cccDNA trong nhân tế bào gan. Vì thế, vấn đề
lượng nồng độ HBV RNA trong huyết tương của tái hoạt động trở lại của virus xảy ra là không hề khó
những bệnh nhân viêm gan B mạn tính [11]. Kết hiểu khi chỉ căn cứ vào HBV DNA để xem xét ngừng
quả là đã phát hiện được HBV RNA trong huyết thuốc NA (về khía cạnh đáp ứng virus).
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
116
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Kết quả nghiên cứu mới nhất cho thấy, virion sẵn hiện nay, và sự tái phát của bệnh thường xảy ra
chứa HBV pgRNA vẫn tiếp tục được đóng gói và sau khi điều trị [25, 26]. Vì vậy, những dấu ấn của
chế tiết vào máu ngoại vi ngay cả khi sự tổng hợp virus có khả năng phản ánh mức độ hoạt động
HBV DNA bị ức chế do điều trị bằng NA. Điều này của cccDNA trong gan là rất cần thiết, để có thể
đã làm thay đổi hoàn toàn quan niệm trước đây cho theo dõi bệnh nhân hoặc tiên lượng đáp ứng điều
rằng, sự đóng gói và chế tiết virion vào máu ngoại trị chuẩn xác hơn. Nghiên cứu của Louis và CS đã
vi cần đến sự có mặt của HBV DNA để xác nhận sự cho thấy rằng dấu ấn phân tử HBV PGRNA huyết
trưởng thành của capsid. Nghiên cứu gần đây của tương có thể là một dấu ấn huyết tương đầy triển
Louis và CS đã cho thấy, nồng độ HBV RNA xuất vọng, có khả năng bổ khuyết cho các dấu ấn virus
hiện trong máu ngoại vi ở bệnh nhân VGVRBMT đang được sử dụng phổ biến hiện nay.
điều trị bằng NA cao hơn so với bệnh nhân điều trị Mối liên quan giữa nồng độ HBV pgRNA huyết
bằng Peg-IFN và Adefovir, và quy mô của sự giảm tương với chuyển đảo HBeAg huyết thanh
HBV RNA thì liên quan đến sự đáp ứng với phương
Đáp ứng về huyết thanh đối với HBeAg áp dụng
pháp điều trị [11]. Ngoài ra, Trong phác đồ điều trị với mọi bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg
bằng NA, nồng độ HBV DNA cho thấy giảm mạnh dương tính, được định nghĩa là sự mất HBeAg
hơn so với HBV RNA, kết quả là giá trị nồng độ và chuyển đảo huyết thanh sang anti-HBe [26].
HBV RNA trung bình luôn cao hơn đáng kể so với Chuyển đảo huyết thanh HBeAg là một dấu mốc
nồng độ HBV DNA trong suốt quá trình điều trị. quan trọng trong quá trình điều trị bệnh nhân viêm
Trong phác đồ điều trị bằng Peg-IFN và adefovir, gan B mạn tính.
nồng độ HBV pgRNA ở những bệnh nhân HBeAg
HBV pgRNA được đánh giá là một yếu tố dự báo
dương tính có đáp ứng phối hợp sau khi điều trị sớm sự chuyển đảo HBeAg trong thời gian điều trị
giảm mạnh hơn so với những bệnh nhân không có bằng các thuốc NAs và IFN [16]. Một nghiên cứu
đáp ứng. Tuy nhiên, những sự khác biệt đáng kể của của tác giả Bömmel và CS trên 158 bệnh nhân đơn
HBV pgRNA chỉ từ 30 tuần đầu điều trị. Ở những nhiễm HBV mạn tính điều trị bằng NAs ở viện Đại
bệnh nhân có HBeAg âm tính, nồng độ HBV học Charité, Berlin từ năm 2002 đến năm 2008 đã
pgRNA huyết tương thấp có liên quan với một đáp cho thấy nồng độ HBV pgRNA huyết tương có mối
ứng tổ hợp đã xảy ra trước khi bắt đầu điều trị. Một liên quan với sự chuyển đảo HBeAg huyết thanh ở
điều thú vị là ở những bệnh nhân có HBeAg dương những bệnh nhân viêm gan B mạn tính được đơn trị
tính mà không có sự giảm của HBeAg khi được liệu bằng NAs hoặc phối hợp với IFN.
điều trị bằng Pre-IFN thì tải lượng HBV pgRNA
Không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ HBV
giảm mạnh hơn so với những bệnh nhân được pgRNAbanđầuởnhữngbệnhnhânviêmganBmạn
điều trị bằng NA. Điều này hoàn toàn phù hợp với tính có HBeAg dương tính, trái lại sự biến đổi của
những báo cáo trước đây cho rằng, IFN có tác dụng HBV pgRNA trong quá trình điều trị có liên quan
mạnh trong việc kháng virus, chẳng hạn như sửa đổi chặt chẽ với sự chuyển đảo HBeAg huyết thanh sau
cccDNA ngoại sinh và ngăn cản sự hình thành của đó. Nhóm bệnh nhân có sự chuyển đảo huyết thanh
capsid chứa pgRNA [24].
sau đó cho thấy sự suy giảm mạnh đánh kể về nồng
Việc loại bỏ hoàn toàn virus HBV hiếm khi tìm độ HBV PGRNA trong 6 tháng điều trị đầu tiên so
thấy trong những nghiên cứu của bệnh nhân viêm với nhóm bệnh nhân không có sự chuyển đảo huyết
gan B mạn tính với những phương pháp điều trị có thanh. Nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính có
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
0
117
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
HBeAg âm tính cũng quan sát thấy có sự suy giảm tập trên 36 bệnh nhân kết thúc điều trị NAs năm
về nồng độ HBV FRNA tương tự nhóm viêm gan 2013 đã cho thấy rằng nồng độ HBV DNA và RNA
B mạn tính chuyển đảo HBeAg huyết thanh [16]. ở tháng thứ 3 của quá trình điều trị có liên quan
Trong khi đó, nồng độ ban đầu và sự biến động đáng kể với sự phục hồi của HBV DNA và ALT
nồng độ tại tháng thứ 3 và thứ 6 của HBV DNA và sau kết thúc điều trị 24 tuần (P = 0.043, odds ratio
HBsAg không có sự khác đáng kể trên hai nhóm có (OR) 9.474, 95 % confidence interval (CI) 1.069–
và không có chuyển đảo HBeAg huyết thanh. Như 83.957). Tuy nhiên, nồng độ HBV DNA, HBsAg,
vậy, so với nồng độ HBV PGRNA, dự báo chuyển HBcAg trong suốt quá trình điều trị và tại thời điểm
đảo HBeAg huyết thanh bằng nồng độ HBV DNA kết thúc điều trị không phải là một yếu tố dự báo có
hoặc HBsAg ít hiệu quả hơn tại thời điểm ban đầu ý nghĩa [19].
và tại tháng điều trị thứ 3 hoặc thứ 6.
Jie Wang và CS trong một nghiên cứu công bố
Mối liên quan giữa nồng độ HBV pgRNA với sự năm 2016 ở 33 bệnh nhân Viêm gan B mạn tính
tái phục hồi của virus trong theo dõi sau điều trị được trị liệu bằng NA trong hơn 3 năm tại ird
thuốc NA
Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University và
Trong khi các NAs như Entecavir và Tenofovir sau đó đã ngừng điều trị nhận thấy HBV pgRNA
có thể ức chế đáng kể sự tái bản của HBV và làm đều phát hiện được ở 33/33 bệnh nhân trong quá
giảm HBV DNA huyết tương tới nồng độ không trình điều trị. Tại thời điểm ngừng điều trị, tất cả 33
thể phát hiện được, thì việc điều trị khỏi viêm gan bệnh nhân đều không phát hiện được HBV DNA
B mạn tính vẫn gặp rất nhiều khó khăn do sự tồn trong huyết tương, 21/33 bệnh nhân này có HBV
tại dai dẳng của cccDNA trong nhân của các tế bào pgRNA dương tính và sự phục hồi của virus đã xảy
gan bị nhiễm HBV [27]. Do vậy, khi ngừng điều trị ra ở 21/21 bệnh nhân này sau 24 tuần theo dõi.
người ta lại quan sát thấy sự phục hồi của nồng độ Trái lại trong số 12 bệnh nhân viêm gan B mạn tính
HBV DNA ở những bệnh nhân điều trị NAs. Vì vậy, mà HBV pgRNA không phát hiện được, chỉ có 3
bệnh nhân viêm gan B mạn tính cần phải trải qua bệnh nhân xảy ra sự phục hồi của virus sau 24 tuần
thời gian điều trị lâu dài. Hạn chế của điều trị dài hạn theo dõi [18]. Những kết quả trên cho thấy HBV
bằng NAs là rào cản di truyền kháng thuốc, như là pgRNA có thể là một dấu ấn tiềm năng trong việc
lamivudine, có thể dẫn tới các đột biến kháng thuốc quyết định ngừng điều trị thuốc NAs một cách an
của virus và nguy cơ bùng phát viêm gan nghiêm toàn hay dự báo đáp ứng virus bền vững.
trọng tiếp theo [3]. Câu hỏi đặt ra là, làm thế nào Một số ứng dụng tiềm năng của HBV RNA trong
và khi nào thì điều chỉnh phác đồ trong quá trình điều trị và tiên lượng ở các thể lâm sàng nhiễm
điều trị viêm gan B mạn tính. Liên quan đến vấn đề HBV mạn tính
này, HBV PGRNA huyết thanh được báo cáo như
Sự biến động về nồng độ HBV pgRNA có liên
một nhân tố dự báo tiềm năng của đột biến kháng quanchặtchẽvớiđápứngđiềutrịbệnhVGVRBMT,
tyrosine-methionineaspartate-aspartate (YMDD) phối hợp với yếu tố nồng độ HBV DNA có ý nghĩa
[17], hiệu quả và tiên lượng điều trị viêm gan B mạn cao trong dự báo đáp ứng virus sớm và đáp ứng duy
tính [19]. Nồng độ HBV PGRNA huyết tương có trì trong thời gian điều trị băng NA. ông qua đó
thể dùng như một dấu ấn tiềm năng để dừng trị liệu giúp quá trình đánh giá đáp ứng điều trị hiệu quả
với NAs một cách an toàn [18].
hơn, hạn chế nguy cơ tiến triển thành các biến
Tác giả Tsuge và CS trong một nghiên cứu thuần chứng xơ gan và HCC.
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
118
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Sự biến động nồng độ HBV pgRNA là một yếu
Sự phát hiện HBV pgRNA trong máu BN tại thời
tố dự báo mạnh mẽ sự chuyển đảo HBeAg huyết điểm kết thúc điều trị (theo hướng dẫn hiện hành)
thanh sau đó - một dấu hiệu rất có ý nghĩa trong có liên quan chặt chẽ với sự tái hoạt động của virus
điều trị và tiên lượng bệnh VGVRBMT. Chuyển sau đó. Điều này gợi ý một vai trò vô cùng quan trọng
đảo HBeAg huyết thanh là điều kiện đầu tiên cho của dấu ấn HBVpgRNA trong việc giúp các nhà lâm
chuyển đảo HBsAg huyết thanh cũng như sự đáp sàng đưa ra quyết định về thời điểm dừng thuốc một
ứng bền vững sau khi kết thúc điều trị.
cách an toàn và hạn chế kháng thuốc.
ABSTRACT
Overview: role of hbv pgrna on the management of chronic hepatitis B
Many studies have shown that Vietnam is one of the countries has the highest rate of HBV infection
among the world. e prevalence of HBsAg-positive in adults is between 15 and 21%, even in up to
26%, and it is estimated that we have more than 10 million people infected with chronic HBV (CHB).
Moreover, the current clinical treatment for HBV remains ineffective due to the persistent presence of
cccDNA (convalent closed circular DNA) in infected liver cells. Because cccDNA quantification is difficult
in routine testing, it is necessary to study a new circulating biomarker that can reflect the concentration of
intrahepatic cccDNA. Recent studies have shown that HBV RNA is a new potential marker in monitoring
treatment efficiency as well as determining the safe discontinuation of antiviral drugs for CHB patients. In
this review, we will summarize the overall role of HBV pregenomic RNA (pgRNA) or HBV RNA in the
viral life cycle as well as the origin and the clinical significance of this new marker for the management of
CHB in Vietnam.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Perz, J.F., et al., e contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary
liver cancer worldwide. J Hepatol, 2006. 45(4): p. 529-38.
2. Wang, J., et al., Dual gRNAs guided CRISPR/Cas9 system inhibits hepatitis B virus replication. World J
Gastroenterol, 2015. 21(32): p. 9554-65.
3. Zoulim, F., Hepatitis B virus resistance to antiviral drugs: where are we going? Liver Int, 2011. 31 Suppl 1:
p. 111-6.
4. Block, T.M., H. Guo, and J.T. Guo, Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin Liver Dis,
2007. 11(4): p. 685-706, vii.
5. Kock, J., et al., Hepatitis B virus nucleic acids associated with human peripheral blood mononuclear cells do
not originate fom replicating virus. Hepatology, 1996. 23(3): p. 405-13.
6. Nassal, M., Hepatitis B viruses: reverse transcription a different way. Virus Res, 2008. 134(1-2): p. 235-49.
7. Yoffe, B., et al., Hepatitis B virus DNA in mononuclear cells and analysis of cell subsets for the presence of
replicative intermediates of viral DNA. J Infect Dis, 1986. 153(3): p. 471-7.
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
0
119
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
8. Gu, J.R., et al., State of hepatitis B virus DNA in leucocytes of hepatitis B patients. J Med Virol, 1985. 17(1): p. 73-81.
9. Hadchouel, M., et al., Detection of mononuclear cells expressing hepatitis B virus in peripheral blood fom
HBsAg positive and negative patients by in situ hybridisation. J Med Virol, 1988. 24(1): p. 27-32.
10. Mei, S.D., et al., Detection of HBV RNA in peripheral blood mononuclear cells in patients with and without
HBsAg by reverse transcription polymerase chain reaction. Hepatol Res, 2000. 18(1): p. 19-28.
11. Jansen, L., et al., Hepatitis B Virus Pregenomic RNA Is Present in Virions in Plasma and Is Associated With
a Response to Pegylated Interferon Alfa-2a and Nucleos(t)ide Analogues. J Infect Dis, 2016. 213(2): p. 224-32.
12. Rokuhara, A., et al., Hepatitis B virus RNA is measurable in serum and can be a new marker for monitoring
lamivudine therapy. J Gastroenterol, 2006. 41(8): p. 785-90.
13. Hacker, H.J., et al., Paterns of circulating hepatitis B virus serum nucleic acids during lamivudine therapy.
Ann N Y Acad Sci, 2004. 1022: p. 271-81.
14. Huang, Y.W., et al., Differential effects of interferon and lamivudine on serum HBV RNA inhibition in
patients with chronic hepatitis B. Antivir er, 2010. 15(2): p. 177-84.
15. Huang, Y.W., et al., On-treatment low serum HBV RNA level predicts initial virological response in chronic
hepatitis B patients receiving nucleoside analogue therapy. Antivir er, 2015. 20(4): p. 369-75.
16. van Bommel, F., et al., Serum hepatitis B virus RNA levels as an early predictor of hepatitis B envelope
antigen seroconversion during treatment with polymerase inhibitors. Hepatology, 2015. 61(1): p. 66-76.
17. Hatakeyama, T., et al., Serum HBV RNA is a predictor of early emergence of the YMDD mutant in patients
treated with lamivudine. Hepatology, 2007. 45(5): p. 1179-86.
18. Wang, J., et al., Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with
persistence of viral infection and rebound. J Hepatol, 2016. 65(4): p. 700-10.
19. Tsuge, M., et al., Serum HBV RNA and HBeAg are useful markers for the safe discontinuation of nucleotide
analogue treatments in chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol, 2013. 48(10): p. 1188-204.
20. Sarin, S.K., et al., Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update.
Hepatol Int, 2016. 10(1): p. 1-98.
21. European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e. and L. European Association
for the Study of the, EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J
Hepatol, 2017. 67(2): p. 370-398.
22. Terrault, N.A., et al., AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016. 63(1):
p. 261-83.
23. Chinese Society of Hepatology, C.M.A., et al., [e guideline of prevention and treatment for chronic
hepatitis B: a 2015 update]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2015. 23(12): p. 888-905.
24. Wieland, S.F., etal., Interferon prevents formation of replication-competent hepatitis B virus RNA-containing
nucleocapsids. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(28): p. 9913-7.
25. Lok, A.S. and B.J. McMahon, Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2.
26. European Association For e Study Of e, L., EASL clinical practice guidelines: Management of chronic
hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012. 57(1): p. 167-85.
27. McMahon, B.J., e natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2009. 49(5 Suppl):
p. S45-55.
|
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM SỐ 21/2021
120
8 trang
15/04/2022
3240
Bạn đang xem tài liệu "Vai trò tổng quan của HBV pgRNA trong quản lý bệnh viêm gan virus B mạn tính", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- vai_tro_tong_quan_cua_hbv_pgrna_trong_quan_ly_benh_viem_gan.pdf
