Luận án Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
LÂM QUANG HẢI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ
THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC
CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF
LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC
HÀ NỘI 2017
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
……..….***…………
LÂM QUANG HẢI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ
THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC
CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF
LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14
Người Hưóng dẫn Khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN
2. TS. NGUYỄN QUANG TRUNG
HÀ NỘI 2017
LỜI CAM ĐOAN
Các kết quả trình bày trong luận án là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất
kì công trình nào khác. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận án đã được chỉ rõ
nguồn gốc xuất xứ.
Tôi xin chịu trách nhiệm với những lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017
Tác giả luận án
NCS. Lâm Quang Hải
b
LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học &
Công nghệ Việt Nam. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, sự cảm phục, kính trọng
đến thầy hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, TS. Nguyễn Quang
Trung, người thầy đã tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ, chỉ đạo, tạo
mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện, hoàn thành luận
án cũng như các thủ tục để tôi bảo vệ luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn đến:
- GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến–Viện trưởng, GS.TSKH. Trần Văn Sung -
Tổng biên tập tạp chí Hóa học, ThS. Đặng Vũ Lương, Hội đồng Khoa học, Phòng
Quản lý Tổng hợp, Phòng Hóa dược, Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Trung tâm phân tích
phổ cùng các thầy cô giáo, các nhà khoa học của Viện Hóa học đã giúp đỡ tôi thực
hiện và hoàn thành luận án;
- Ban lãnh đạo, Phòng Đào tạo và Nghiên cứu Khoa học của Học viện Khoa
học và Công nghệ, đã đào tạo, tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành các
thủ tục trong suốt thời gian bảo vệ luận án các cấp;
- Tôi xin cám ơn đến 50 thầy/cô giáo, nhà khoa học của các trường Đại học,
Viện nghiên cứu trong cả nước đã đọc và viết bản nhận xét tóm tắt luận án gửi về
Học Viện;
- Th.S Nghiêm Thùy Lan – Chủ tịch Công đoàn Tập đoàn Dầu khí QG Việt
Nam đã quyết định hỗ trợ tôi một phần nhỏ kinh phí;
- TS. Từ Thành Nghĩa–Tổng giám đốc, TSKH. Lâm Quang Chiến–Nguyên
Phó Tổng giám đốc, ông Lê Quang Mẫn–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Liên
doanh Việt Nga–Vietsovpetro; ông Trần Văn Thường–Giám đốc, ông Nguyễn
Trọng Dương–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Khai thác Dầu khí – OPGE;
Trong quá trình nghiên cứu tại Hà Nội, tôi đã nhận được nhiều sự động viên,
giúp đỡ quý báu của thầy cô, các nhà khoa học cũng như các anh chị Nghiên cứu
sinh, bạn bè gần xa và gia đình.
Luận án này là món quà tinh thần, tôi xin kính dâng đến cha mẹ già, gia đình
bé nhỏ của mình với tất cả lòng biết ơn, yêu thương và trân trọng.
Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017
Tác giả luận án
NCS. LÂM QUANG HẢI
c
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN -----------------------------------------------------------------------------b
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ----------------------------------------- f
DANH MỤC BẢNG --------------------------------------------------------------------------k
DANH MỤC SƠ ĐỒ-------------------------------------------------------------------------m
DANH MỤC HÌNH ---------------------------------------------------------------------------n
MỞ ĐẦU ---------------------------------------------------------------------------------------1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN -----------------------------------------------------------------3
1.1. Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng---------------3
1.2. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại
M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2 ------------------------------------------4
1.3. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất M(II) với
phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ------------------------------------------------------ 11
1.4. Tổng quan phức chất Pt(II) ứng dụng điều trị bệnh ung thư --------------------- 21
1.5. Tổng quan nghiên cứu phức chất ở Việt Nam-------------------------------------- 23
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM------------------------------------------------------------ 26
2.1. Các phương pháp nghiên cứu--------------------------------------------------------- 26
2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm------------------------------------ 26
2.1.2. Phương pháp xác định cấu trúc---------------------------------------------------- 26
2.1.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học----------------------------------------------- 26
2.2. Kỹ thuật thực nghiệm------------------------------------------------------------------ 29
2.3. Tổng hợp salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 (phản ứng Reimer–
Tiemann)-------------------------------------------------------------------------------------- 30
2.4. Tổng hợp phối tử bazơ Schiff 4 càng và phối tử 2 càng -------------------------- 33
2.4.1. Tổng hợp dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3 ---------------------------------- 33
2.4.2. Tổng hợp dãy phối tử 2 càng HL4-------------------------------------------------- 39
2.5. Tổng hợp các phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử bazơ Schiff---------------- 45
2.5.1. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3----------------- 46
2.5.2. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 2 càng HL4 -------------------------------- 56
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN -------------------------------------------- 65
3.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde, phối tử và phức chất ---------------- 65
3.1.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 -------- 65
d
3.1.2. Nghiên cứu tổng hợp phối tử 4 càng và phối tử 2 càng------------------------- 65
3.1.3. Nghiên cứu tổng hợp phức chất với phối tử 4 càng và phối tử 2 càng ------- 66
3.2. Nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất bằng phương pháp phổ hồng ngoại 68
3.2.1. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 4 càng và phức chất -------------------------- 68
3.2.2. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 2 càng và phức chất -------------------------- 70
3.3. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ khối lượng ----------------------- 72
3.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất bằng phương pháp phổ NMR ------------------- 75
3.4.1. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L1 -- 75
3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II với dãy phối tử 4 càng H2L2 --- 82
3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L3 -- 92
3.4.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 2 càng HL4 --101
3.5. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất-------------------------127
3.5.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất--------------------------127
3.5.2. Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư của phức chất-----------------127
3.6. Nghiên cứu mối tương quan cấu trúc - hoạt tính sinh học của phức chất------130
KẾT LUẬN----------------------------------------------------------------------------------139
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN -----------------------------------------140
TÀI LIỆU THAM KHẢO-----------------------------------------------------------------142
e
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Dòng ung thư biểu mô tế bào phổi (human lung adenocarcinoma
epithelial cells line)
A549
Sắc kí cột (Columm Chromatography)
Chloroform đã deuteri hóa
CC
CDCl3
DNA
Deoxyribo Nucleic Acid
Dichlorometan
DCM
DMSO
ESI-MS
Dung môi dimethyl sulfoxide
Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray Ionization Mass
Spectrometry)
Ethanol
EtOH
EtOAc
H(%)
HCT-116
H2L
Ethyl acetate
Hiệu suất phản ứng (%)
Dòng ung thư đại tràng (human colon carcinoma cell line)
Dãy phối tử 4 càng dạng diimine N2O2, trong đó 2 H của 2 nhóm OH
Dãy phối tử 2 càng dạng monoimine NO, trong đó 1 H của 1 nhóm
OH
HL
Dòng ung thư tuyến tiền liệt (human leukemia cell line)
Dòng tế bào ung thư biểu mô (human epithelial carcinoma cell line)
Dòng tế bào ung thư gan (Human hepatocellular carcinoma cell line)
Tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple
Bond Coherence)
HL-60
HeLa
Hep-G2
HMBC
Tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single
Quantum Coherance)
HSQC
Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)
Nồng độ chất thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Compound
concentrations that produce 50% of cell growth inhibition)
Dòng tế bào ung thư máu cấp (Chronic myelogenous leukemic cell
line)
IR
IC50
K562
Dòng tế bào ung thư biểu mô (Human epidemoid carcinoma cell
line)
KB
Lu
Dòng tế bào ung thư phổi (Lung carcinoma cell line)
f
Phối tử (Ligand)
L
Kim loại chuyển tiếp hóa trị 2 M(II) (Transition Metal)
Dòng tế bào ung thư vú (Human breast adenocarcinoma cell line)
Metanol
M
MCF-7
MeOH
MIC
Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration
values)
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
Phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng (diimine)
Phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng (monoimine)
Phức chất (complex)
MTT
N2O2
NO
P
Dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (human prostate cancer cell line)
Nhóm phenyl
PC3
Ph
Nhiệt độ phòng
rt
Cấu hình (R)
R
Cấu hình (S)
S
Salicylaldehyde-ethylendiamine
Sắc kí lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)
Tài liệu tham khảo
Salen
TLC
TLTK
Nhóm tert-butyl
t-bu
Broad
br
Mũi đôi (Doublet)
d
Mũi đôi của mũi đôi (Doublet of doublets)
Nhiều mũi đôi (Doublet of multiplets)
Doublet triplet
dd
dm
dt
Nhiều mũi (Multiplet)
m
Phần triệu (Parts per million)
Mũi bốn (Quartet)
ppm
q
Mũi đơn (Singlet)
s
t
Mũi ba (Triplet)
1
1H-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton proton H (Proton Nuclear
Magnetic Resonance spectroscopy)
13C-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 Nuclear
g
Magnetic Resonance spectroscopy)
Hằng số tương tác spin-spin (Hz)
Độ dịch chuyển hóa học (ppm).
J
ꢀ
Ký hiệu
Tên hóa học
Công thức cấu tạo
5-methoxy-salicylaldehyde
5ms
3-t-butyl-salicylaldehyde
3tbs
5-t-butyl-salicylaldehyde
5tbs
3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde
3,5tbs
5-chloro-salicylaldehyde
5-bromo-salicylaldehyde
5-iodo-salicylaldehyde
5-fluoro-salicylaldehyde
5Cls
5Brs
5Is
5Fs
N,N'-bis(salicylidene)-1,2-
phenylendiamine
H2spd
N,N'-bis(salicylidene)-
cyclohexanediamine.
cis-1,2-
cis-H2scd
trans-H2scd
N,N'-bis(salicylidene)- trans -1,2-
cyclohexanediamine.
h
N,N'-bis(salicylidene)-1,2-
ethylenediamine
H2sed
N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-
1,2-ethylenediamine
H25msed
H23tbsed
N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-
1,2-ethylenediamine
N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-
H25tbsed
1,2-ethylenediamine
N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-
H23,5tbsed
salicylidene)-1,2-ethylenediamine
N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)-
1,2-ethylenediamine
H25Clsed
N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-
1,2-ethylenediamine
H25Brsed
H25Ised
H25Fsed
N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-
ethylenediamine
N,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)-
1,2-ethylenediamine
(R)-N-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-Hspa
(S)-Hspa
(S)-N-salicylidene-1-
phenylethylamine
(S)-N-5-methoxy-salicylidene-1-
phenylethylamine
(S)-H5mspa
i
(R)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-H5tbspa
(S)-H5tbspa
(S)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-N-5-chloro-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-H5Clspa
(S)-H5Clspa
(R)-H5Brspa
(S)-H5Brspa
(R)-H5Ispa
(S)-H 5Ispa
(R)-H5Fspa
(S)-H5Fspa
H2L1
(S)-N-5-chloro-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-N-5-bromo-salicylidene-1-
phenylethylamine
(S)-N-5-bromo-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-N-5-iodo-salicylidene-1-
phenylethylamine
(S)-N-5-iodo-salicylidene-1-
phenylethylamine
(R)-N-5-fluoro-salicylidene-1-
phenylethylamine
(S)-N-5-fluoro-salicylidene-1-
phenylethylamine
Dãy phối tử dạng 4 càng diimine N2O2: H2spd, cis-H2scd, trans-
H2scd
H2L2
Dãy phối tử 4 càng N2O2: H2sed; H25msed, H23tbsed, H25tbsed,
H23,5tbsed.
H2L3
HL4
Dãy phối tử 4 càng N2O2: H25Clsed, H25Brsed, H25Ised; H25Fsed
Dãy phối tử 2 càng NO: (R)- và (S)-Hspa, (S)-H5mspa, (R)- và (S)-
H5tbspa, (R)- và (S)-H5Clspa, (R)- và (S)-H5Brspa, (R)- và (S)-
H5Ispa, (R)- và (S)-H5Fspa.
j
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với
1,3-propanediamine.................................................................................................5
Bảng 1.2. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine ..................................................................................5
Bảng 1.3. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với
dẫn xuất 1,2-phenylenediamine ...............................................................................8
Bảng 1.4. Phức chất Cu(II) với phối tử 3,5-di-tert-butyl salicylaldehyde ...............19
Bảng 1.5. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde [105] .........19
Bảng 2.1. Hóa chất và dung môi............................................................................29
Bảng 2.2. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của dẫn xuất salicylaldehyde.................31
Bảng 2.3. Hiệu suất và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng .............34
Bảng 2.4. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff 2 càng NO.40
Bảng 2.5. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 4 càng.....48
Bảng 2.6. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 2 càng.....57
Bảng 3.1. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 4
càng N2O2 dãy H2L1; H2L2; H2L3 (ν, cm-1) .............................................................68
Bảng 3.2. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 2
càng dãy HL4 (ν, cm-1)...........................................................................................70
Bảng 3.3. Mảnh ion phân tử trong phổ khối lượng của các phối tử và phức chất....72
Bảng 3.4. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 110 và phức chất 121a, 121b..................77
Bảng 3.5. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111a và phức chất 122a, 122b................79
Bảng 3.6. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111b và phức chất 122c, 122d................80
Bảng 3.7. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112a và phức chất 123a, 123b................83
Bảng 3.8. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112b và phức chất 124a, 124b ...............85
Bảng 3.9. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112d phức chất 126a, 126b....................85
Bảng 3.10. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112c và phức chất 125a, 125b..............88
Bảng 3.11. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112e và phức chất 127..........................89
Bảng 3.12. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112i và phức chất 131 ..........................96
Bảng 3.13. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 128a, 128b ..............97
Bảng 3.14. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112g và phức chất 129a, 129b..............98
Bảng 3.15. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 130a, 130b ..............99
k
Bảng 3.16. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 114a và phức chất 132a, 132b............105
Bảng 3.17. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 115 và phức chất 132c và 133 ............107
Bảng 3.18. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 116a và phức chất 134a, 134b............112
Bảng 3.20. Dữ liệu phổ NMR của phức chất 138b, 138c .....................................119
Bảng 3.21. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118a và phức chất 136b .....................120
Bảng 3.22. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118b và phức chất 136a, 136c............121
Bảng 3.23. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 117aphức chất 135a, 135b.................125
Bảng 3.24. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 119a phức chất 137a, 137b ................125
Bảng 3.25. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất.............127
Bảng 3.26. Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của phức chất ...............128
Bảng 3.27. Bảng tổng kết các phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff 4 càng
và 2 càng .............................................................................................................133
l
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12]..................................3
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl-
aldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65] ....................................4
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-phenylenediamine [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81].....8
Sơ đồ 1.4. Phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde với các dẫn xuất amine [86].11
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp phối tử từ 5-chloro-salicylaldehyde với các amine [87].........12
Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp phức chất với phối tử di từ salicylaldehyde/ 5-methoxy-
salicylaldehyde và dẫn xuất amine [85], [90].........................................................13
Sơ đồ 1.7. Phức Pt(II) với phối tử đi từ salicylaldehyde và dẫn xuất amine [92] ....14
Sơ đồ 1.8. Phức chất với phối tử đi từ dẫn xuất amine [93], [94], [95]...................15
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp phức chất với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất
monoamine [100], [101], [102]..............................................................................17
Sơ đồ 1.10. Phức chất Cu(II) với 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde [103]..............18
Sơ đồ 1.11. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ 3,5-dibromo-salicylaldehyde hoặc
3,5-dichloro-salicylaldehyde và các amine [105] ...................................................20
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp phức chất với phối tử đi từ 5-bromo-salicylaldehyde và dẫn
xuất monoamine [108]...........................................................................................20
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế R3, R5 khác nhau.30
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp dãy phối tử bazơ Schiff H2L2, H2L2, H2L3 ............................33
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ chung tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ............40
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 ....47
Sơ đồ 2.5. Sơ đồ chung tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 2 càng NO.........57
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 121a, 121b.............................................75
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 122a, 122b, 122c, 122d..........................78
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp 9 phức chất 123a,b; 124a,b; 125a,b; 126a,b; 127 .......82
Sơ đồ 3.4. Sơ đồ tổng hợp 7 phức chất dạng 4 càng 128a,b, 129a,b, 130a,b, 131..92
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ tổng hợp 6 phức chất 132a, 132b, 132c, 133, 134a, 134b .........102
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ tổng hợp 10 phức chất 135a,b, 136a,b,c, 137a,b, 138a,b, 138c 113
m
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine ..................................................................................5
Hình 1.2. Cấu trúc X-ray của phức chất 4a..............................................................6
Hình 1.3. Cấu trúc X-ray của phức chất 14..............................................................7
Hình 1.4. Cấu trúc X-ray của phức 29a....................................................................9
Hình 1.5. Cấu tạo các phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất diamine.............10
Hình 1.7. Cấu tạo phức chất 81, 82........................................................................15
Hình 1.8. Cấu trúc X-ray phức chất 81 ..................................................................16
Hình 1.9. Cấu trúc phức chất 82 ............................................................................16
Hình 1.10. Cấu trúc X-ray phức chất 83a...............................................................16
Hình 1.11. Cấu trúc X-ray phức chất 83b ..............................................................16
Hình 1.12. Cấu trúc của phức chất 80....................................................................17
Hình 1.13. Cấu trúc của phức chất 86....................................................................17
Hình 1.14. Cấu trúc X-ray phức [Cu(L5)2] 88e.......................................................19
Hình 1.16. Các phức chất platin(II) đã được chấp nhận sử dụng trên thế giới ........22
Hình 1.17. Các phức platin(II) đã chấp nhận ở một số nước ..................................23
Hình 2.1. Chất 5ms 108b.......................................................................................31
Hình 2.2. Chất 3tbsa 108c......................................................................................31
Hình 2.3. Chất 5tbs 108d.......................................................................................32
Hình 2.4. Chất 3,5tbsa 108e...................................................................................32
Hình 2.5. Chất 5Clsa 108f .....................................................................................32
Hình 2.6. Chất 5Brsa 108g ....................................................................................32
Hình 2.7. Chất 5Isa 108h.......................................................................................32
Hình 2.8. Chất 5Fsa 108i.......................................................................................32
Hình 2.9. Phối tử H2spd 110..................................................................................35
Hình 2.10. Phối tử cis-H2scd 111a.........................................................................36
Hình 2.11. Phối tử trans-H2scd 111b .....................................................................36
Hình 2.12. Phối tử H2sed 112a ..............................................................................36
Hình 3.1. Phổ hấp thụ IR của phối tử H23tbsed 112c..............................................68
Hình 3.2. Phổ hấp thụ IR của phức [Pd(3tbsed)] 125b ...........................................70
Hình 3.3. Phổ IR của phối tử 2 càng (S)-H5tbspa 116b..........................................72
n
Hình 3.4. Phổ IR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b............................................72
Hình 3.5. Phổ ESI-MS của phức [Pt(3tbsed)] 125a................................................73
Hình 3.6. Phổ ESI-MS của phức [Pd(5Clsed)] 128b..............................................74
Hình 3.7. Phổ ESI-MS của phức chất [Pd((R)5tbspa)2] 134a .................................74
Hình 3.8. Phổ ESI-MS của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a ....................................74
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của phối tử 4 càng H2spd 110g.........................................76
Hình 3.10. Phổ 1H-NMR giãn rộng vùng carbon thơm của phức [Pd(spd)] 121b...77
Hình 3.11. Phổ 13C-NMR giãn rộng của phức chất [Pd(spd)] 121b........................77
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của phối tử cis-H2scd 111a.............................................79
Hình 3.13. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a ....................................79
Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(trans-scd)] 122c.................................79
Hình 3.15. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a............................81
Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của phối tử H23,5tbsed 112e...........................................83
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(sed)] 123a ..................................84
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5msed)] 124b ............................84
Hình 3.19. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b ............................84
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b...........................86
Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b....................................87
Hình 3.22. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b................................87
Hình 3.23. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b.......................................87
Hình 3.24. Phổ HSQC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127.......................................89
Hình 3.25. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127......................................90
Hình 3.26. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 ..........................90
Hình 3.27. Phổ 1H-NMR của phối tử H2Clsed 112f ...............................................93
Hình 3.28. Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 .............94
Hình 3.29. Phổ HSQC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131...........................................94
Hình 3.30. Phổ HMBC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131..........................................95
Hình 3.31. Phổ 13C-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 ............95
Hình 3.32. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ...............................96
Hình 3.33. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ..............................97
Hình 3.34. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ...................................98
Hình 3.35. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b..................................98
o
Hình 3.36. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129a....................................99
Hình 3.37. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b......................................99
Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129° .................................100
Hình 3.39. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b ..................................100
Hình 3.40. Phổ 1H-NMR của phôi tử (R)-H5tbspa 116°.......................................103
Hình 3.41. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a ...........................104
Hình 3.42. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a......................................104
Hình 3.43. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a......................................104
Hình 3.44. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a ..........................106
Hình 3.45. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133...........................107
Hình 3.46. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 ...............................108
Hình 3.47. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 ..............................109
Hình 3.48. Phổ 1H-NMR phức của chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a.............................109
Hình 3.49. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a............................109
Hình 3.50. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b .............................110
Hình 3.51. Phổ HSQC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b.................................110
Hình 3.52. Phổ HMBC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b................................111
Hình 3.53. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ............................111
Hình 3.54. Phổ 1H-NMR của phối tử (R)-H5Clspa 117a......................................114
Hình 3.55. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a...............................115
Hình 3.56. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a..........................116
Hình 3.57. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a..............................116
Hình 3.58. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b..........................118
Hình 3.59. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b.........................118
Hình 3.60. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b..............................119
Hình 3.61. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b.............................119
Hình 3.62. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b............................120
Hình 3.63. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ........................121
Hình 3.64. Phổ HMBC giãn của phức chất 136b .................................................121
Hình 3.65. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b...........................122
Hình 3.66. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b.............................124
Hình 3.67. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b...............................124
p
Hình 3.68. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b..............................125
Hình 3.69. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b............................126
Hình 3.70. Một số phức chất có hoạt tính kháng ung thư .....................................130
q
MỞ ĐẦU
Hiện nay ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế
giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng
năm có khoảng 7,6 triệu người chết vì bệnh ung thư. Ở Việt Nam, theo số liệu thống
kê mỗi năm có khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc bệnh ung thư và 75 nghìn người
chết mỗi năm. Chi phí chữa bệnh rất tốn kém nhưng cũng chỉ ức chế sự phát triển
của bệnh và kéo dài thời gian sống. Chính vì vậy, nhiều nước có rất nhiều chương
trình nghiên cứu, đầu tư công nghệ, chiết tách các hợp chất thiên nhiên... để nghiên
cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm co sở cho việc bào chế
thuốc mới dang là vấn dề thu hút duợc rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm.
Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử bazơ Schiff đã thể hiện
hoạt tính sinh học cao, đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, các hoạt chất diệt cỏ,
chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét....và có nhiều triển vọng
trong điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút các nhà khoa học trong nước và thế giới.
Thuốc thế hệ đầu tiên điều trị bệnh ung thư là cis-platin (cis-[Pt(NH3)2Cl2])
đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, nhưng nó có nhược điểm là độc tính cao,
độ tan kém. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các phức chất mới nhằm khắc phục
các nhược điểm trên là một trong những mục tiêu chính tìm kiếm các phức chất có
hoạt tính kháng ung thư.
Khác với platin, các công trình về phức chất của paladi(II) và ứng dụng của
chúng trong y dược còn hạn chế, mặc dù các nguyên tố này có tính chất hóa học
giống nhau. Liệu các phức chất của paladium(II) với phối tử bazơ Schiff có hoạt
tính sinh học như các phức chất của platin không? Yêu cầu này cần phải nghiên cứu
giải quyết.
Tuy nhiên, việc đưa các phức chất vào ứng dụng trong thực tế là con đường
rất dài và khó khăn, phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân, mỗi dạng có
các hoạt tính khác nhau, do đó việc tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các phức
chất có hoạt tính sinh học như mong muốn là một thách thức cho các nhà khoa học.
Qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy mối tương quan giữa hoạt tính
sinh học và cấu trúc. Vì vậy, việc thay thế các phối tử trong phức chất có thể sẽ tạo
thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học khác nhau. Do đó việc nghiên cứu mối tương
1
quan giữa cấu trúc và hoạt tính là nhiệm vụ quan trọng của các nhà khoa học.
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên
cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức
chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff”
Nội dung luận án gồm ba phần chính:
1.
2.
Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và
phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên.
Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được
bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ
cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D.
3.
Thăm dò hoạt tính sinh học của một số phối tử và phức chất được, bao gồm
hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá hoạt tính ức chế sự phát
triển tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có hoạt tính sinh học, làm
co sở cho các nghiên cứu tiếp theo.
Chúng tôi hy vọng các kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp một phần
nhỏ về thực nghiệm vào kho tư liệu khoa học về các phức chất Pt(II), Pd(II) với các
phối tử hữu cơ bazơ Schiff 4 càng và 2 càng nói riêng, cho việc nghiên cứu mối
quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính và hóa học hữu cơ nói chung trong y dược điều trị
bệnh ung thư.
2
Tải về để xem bản đầy đủ
175 trang
18740
Free
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- luan_an_nghien_cuu_tong_hop_xac_dinh_cau_truc_va_tham_do_hoa.pdf
