Luận án Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị Amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUYỄN THỊ KIM CHI
NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUYỄN THỊ KIM CHI
NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 62.72.04.05
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung
HÀ NỘI, NĂM 2015
LỜI CAM ÐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu
và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác
giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Tác giả luận án
Nguyễn Thị Kim Chi
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được bản Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh đã được hướng
dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung. Với
tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về
định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức,
Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa
và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên
cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên
môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường
Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học.
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Liên Hương và TS. Phạm Thúy Vân đã có
những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá
trình nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công
trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc,
hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao.
Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và
những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết
chặng đường nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Tác giả
Nguyễn Thị Kim Chi
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN........................................................................................... 3
1.1. DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM
AMINOGLYCOSID .................................................................................................... 3
1.1.1. Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid........................................ 3
1.1.2. Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid........................................... 4
1.1.3. Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng....................... 13
1.2. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID............................. 15
1.2.1. Giới thiệu chung về TDM .................................................................................. 15
1.2.2. Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid............................. 17
1.2.3. Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid ......... 22
1.2.4. Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid ..................................................... 23
1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG
AMIKACIN Ở TRẺ EM .............................................................................................. 26
1.3.1. Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em ..................................................... 26
1.3.2. Chế độ liều dùng và hướng dẫn sử dụng AG ở trẻ em....................................... 27
1.3.3. Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em.......................................... 29
1.3.4. Sử dụng amikacin ở trẻ em................................................................................. 29
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID
TRÊN TRẺ EM ............................................................................................................ 33
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới............................................................................... 33
1.4.2. Các nghiên cứu trong nước................................................................................. 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................... 36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................... 36
2.1.1. Bệnh nhân........................................................................................................... 36
2.1.2. Vi khuẩn ............................................................................................................. 36
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............................................................................. 37
2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi............................... 37
2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ương ................................................................................................................... 37
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................... 37
2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi............................... 37
2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ............................... 44
2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu................................................................................... 47
2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ ............................................................................................ 49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................... 51
3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI........ 51
3.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi .... 51
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin
tại bệnh viện Nhi TƯ.................................................................................................... 56
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo.... 61
3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI
BỆNH VIỆN NHI TƯ.................................................................................................. 69
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM ...................................... 69
3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM.............................................. 76
Chương 4. BÀN LUẬN .............................................................................................. 83
4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI............. 83
4.1.1. Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi .............. 83
4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp............................. 86
4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp mô phỏng Monte
Carlo ........................................................................................................................... 95
4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH
VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG.......................................................................................100
4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM............................................................100
4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM .....................................................105
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT......................................................................................109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Chú giải
AAP
ADR
AG
Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics)
Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction)
Aminoglycosid
AKIN
Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury
Network)
AMK
Amikacin
AUC0-24
Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ (Area
under the curve 0 – 24)
BNFC
Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for
Children)
BV
Bệnh viện
CFR
Cl
Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response)
Hệ số thanh thải (Clearance)
Clcr
CLSI
Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine)
Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical
And Laboratory Standards Institute )
Nồng độ đỉnh
Cpeak
Cs
Cộng sự
CT
Can thiệp
Ctrough
EID
Nồng độ đáy
Liều giãn cách (Extended Interval Dose)
Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate)
Gram âm
EUCAST
GFR
Gr (-)
Gr (+)
KCT
Gram dương
Không can thiệp
Chữ viết tắt Chú giải
ke
Hằng số tốc độ thải trừ
KS
Kháng sinh
MDD
MIC
ODD
PAE
PD
Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày (Multiple-Daily Dose)
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)
Chế độ liều một lần một ngày (Once-Daily Dose)
Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects)
Dược lực học (Pharmacodynamics)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target
attainment)
PK
PTA
RIFLE
Tiêu chuẩn đánh giá các giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure,
Loss, End Stage Kidney Disease)
t1/2
Thời gian bán thải (Half- life)
TDM
TE
Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring)
Trẻ em
TLTK
TƯ
Tài liệu tham khảo
Trung ương
Vd
Thể tích phân bố (Volume of distribution)
DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT
Tên viết tắt
Tên đầy đủ
A. baumannii
E. coli
Acinetobacter baumannii
Escherichia coli
K. pneumoniae
M. catarrhalis
M. pneumoniae
P. aeruginosa
S. aureus
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Serratia marcescens
S. marcescens
Strep. pneumoniae
Strep. pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG ...................... 9
Bảng 1.2. Toán đồ Hull-Sarubbi................................................................................... 18
Bảng 1.3. Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi ..................................... 27
Bảng 1.4 Hướng dẫn TDM aminoglycosid ở trẻ em.................................................... 29
Bảng 1.5. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh ................................. 31
Bảng 1.6. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi ............... 33
Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh........... 34
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy/ /kháng với AMK ............................... 42
Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân................................................................. 51
Bảng 3.2. Phân bố Ctrough amikacin của trẻ dưới 1 tuổi ............................................ 55
Bảng 3.3. Kết quả xác định các thông số dược động học của AMK............................ 56
Bảng 3.4. Tỉ lệ nhạy/kháng AMK của vi khuẩn Gr (-) qua kháng sinh đồ .................. 58
Bảng 3.5. Kết quả vi khuẩn nhạy/kháng với AMK bằng phương pháp E – test.......... 59
Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi ..................................................... 63
Bảng 3.7. Kết quả nồng độ Cpeak lý thuyết và mô phỏng tại mức liều 20mg/kg ....... 63
Bảng 3.8. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh ................................. 67
Bảng 3.9. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ 1 tháng – 1 tuổi................. 68
Bảng 3.10. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi ...................................... 68
Bảng 3.11. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................................... 70
Bảng 3.12. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh ............................... 74
Bảng 3.13. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi ............. 75
Bảng 3.14. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân......................................... 77
Bảng 3.15. Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh.................................................... 80
Bảng 3.16. Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi............................ 81
Bảng 3.17. Đánh giá chức năng thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm......................... 81
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Các toán đồ trong TDM aminoglycosid....................................................... 18
Hình 2.1. Xác định MIC AMK trên vi khuẩn Gr (-) bằng phương pháp E - test......... 42
Hình 3.1. Kết quả Cpeak amikacin của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu.................... 52
Hình 3.2. Kết quả nồng độ AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi........................ 53
Hình 3.3. Kết quả nồng độ C6h ở hai nhóm tuổi bệnh nhân........................................ 54
Hình 3.4. Phân loại nồng độ đáy AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi ............................ 55
Hình 3.5. Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp.................................................... 57
Hình 3.6. Phân bố MIC AMK của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm...................................... 60
Hình 3.7. Phân bố MIC AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-)........................................ 61
Hình 3.8. Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg)........... 62
Hình 3.9. PTA tại mức liều mô phỏng (20mg/kg) ....................................................... 64
Hình 3.10. Tỉ lệ đạt đích PTA theo MIC thực tế của vi khuẩn ở trẻ sơ sinh................ 65
Hình 3.11. Tỉ lệ đạt đích PTA trên MIC thực tế ở trẻ 1 tháng – 1 tuổi........................ 66
Hình 3.12. Nồng độ đỉnh AMK của 2 nhóm bệnh nhân .............................................. 71
Hình 3.13. Phân bố nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng ............................................. 72
Hình 3.14. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ sơ sinh.............................................. 73
Hình 3.15. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi............................ 74
Hình 3.16. Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh nhân ............................... 76
Hình 3.17. Phân bố các mức nồng độ đáy AMK.......................................................... 77
Hình 3.18. Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều................... 78
Hình 3.19. Nồng độ creatinin máu trước khi dùng AMK ............................................ 79
Hình 3.20. Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK ............................................... 80
ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo
nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt
khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, đƣợc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn
nặng nhƣ nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi
Thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ,
AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần
AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ
sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở ngƣời lớn tại cùng mức liều
Tuy nhiên, AMK cũng nhƣ các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại
chức năng thận còn chƣa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở ngƣời
việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu quả diệt khuẩn
tối ƣu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy
Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở
các nƣớc phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên
hầu khắp các nƣớc. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG
vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh
nhóm AG ở trẻ em thì hầu nhƣ chƣa đƣợc áp dụng ở một bệnh viện nào.
Tại bệnh viện Nhi TƢ, mỗi năm AMK đƣợc sử dụng với số lƣợng lớn vì đây là
1
Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. Vì vậy,
với mong muốn bƣớc đầu triển khai và đƣa vào sử dụng một qui trình TDM
aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều
trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng”
Với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ƣơng.
Từ đó đƣa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng
AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam.
2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM
AMINOGLYCOSID
1.1.1. Dƣợc động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid
Các aminoglycosid (AG) đƣợc hấp thu nhanh chóng từ các vị trí tiêm bắp và đạt
nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng sau khi tiêm bắp từ 30 đến 90 phút hoặc sau 30 phút
kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều tƣơng đƣơng trong khoảng thời gian 30 phút.
Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là trong tình trạng sốc, hấp thu thuốc có thể
giảm tại các vị trí tiêm bắp vì sự tƣới máu kém.
Do bản chất phân cực, các AG không thấm vào hầu hết các tế bào, hệ thần kinh
trung ƣơng và mắt. Thuốc gắn không đáng kể với albumin huyết tƣơng. Thể tích phân
bố của AG ở ngƣời lớn là từ 2,5 – 3,0 L/kg, tƣơng đƣơng với 25% trọng lƣợng nạc của
thấp. Thuốc tích lũy và đạt nồng độ cao trong vỏ thận và ở nội, ngoại dịch tai trong,
điều này có khả năng góp phần làm tăng độc tính trên thận và tai. Nồng độ thuốc đạt
đƣợc trong dịch phế quản, đờm, dịch màng phổi, hoạt dịch và mật bằng tƣơng đƣơng
với 20% đến 50% nồng độ trong huyết thanh. Sự thâm nhập của các AG vào các
trong dịch não tủy khi không bị viêm thấp hơn 10% so với trong huyết tƣơng, nồng độ
Các AG hầu nhƣ rất ít bị chuyển hóa, thuốc đƣợc bài tiết gần nhƣ hoàn toàn theo
con đƣờng lọc qua cầu thận. Phần lớn liều dùng thuốc đƣờng tiêm đƣợc bài xuất trong
nƣớc tiểu ở dạng không đổi trong 24 giờ đầu, hầu hết đƣợc thải trừ trong 12 giờ đầu
tiên. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tƣơng dao động từ 2 - 3 giờ ở những
bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Tốc độ thải trừ thuốc qua thận bằng khoảng
2/3 sự thải trừ creatinin tại cùng thời điểm, điều này cho thấy một lƣợng thuốc đƣợc tái
qua thận từ 80% đến 90%, và phải sau 1-2 ngày điều trị 100% liều dùng mới đƣợc tìm
thấy trong nƣớc tiểu. Thời gian thải trừ chậm trễ này có thể biểu thị sự bão hòa AG tại
3
các vị trí này lâu hơn đáng kể so với từ huyết tƣơng; thời gian bán thải của các AG từ
có thể đƣợc phát hiện trong nƣớc tiểu trong vòng 10 đến 20 ngày sau khi ngừng dùng
thuốc.
1.1.2. Dƣợc lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Các AG khuếch tán qua các kênh nƣớc hình thành bởi các phân tử protein có cấu
trúc xốp (porin) đính trên màng ngoài của vi khuẩn Gr (-) để thâm nhập vào khoảng
chu chất (periplasmic). Việc vận chuyển AG qua màng tế bào chất phụ thuộc một phần
vào vận chuyển điện tích vì đòi hỏi điện thế màng. Pha vận chuyển này, đƣợc gọi là
vận chuyển phụ thuộc năng lƣợng I (EDP1), bị giới hạn về tốc độ và có thể bị kìm hãm
hoặc bị ức chế bởi các cation hóa trị hai (Ca2+ và Mg2+), việc tăng áp lực thẩm thấu,
đặc biệt là sự giảm pH và điều kiện yếm khí. Hai điều kiện sau làm giảm khả năng duy
trì điện thế màng của các vi khuẩn. Do đó, tác dụng diệt khuẩn của AG bị giảm đáng
kể trong môi trƣờng yếm khí của những ổ áp-xe, trong nƣớc tiểu có tính axit làm tăng
áp lực thẩm thấu và trong các điều kiện khác làm giới hạn EDP1 nhƣ việc bảo tồn quá
trình lọc đối với những tác động của trục phản xạ khứ hồi ống-cầu thận (tubulo-
Các AG có hoạt tính diệt khuẩn nhanh, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.
Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chƣa đƣợc biết đầy đủ, có nhiều bằng chứng về khả năng
thuốc ức chế tổng hợp protein và gây sai lệch trong quá trình dịch mã của mRNA
tế bào, dẫn đến thay đổi tính thấm và kích thích thêm việc vận chuyển AG. Pha vận
chuyển này phụ thuộc năng lƣợng II (EDP2) liên quan đến sự phá vỡ cấu trúc của
màng tế bào chất, có thể do các protein bất thƣờng. Quá trình này phù hợp với diễn
biến đã đƣợc quan sát về sự rò rỉ của các ion phân tử lƣợng nhỏ, tiếp theo là các phân
tử lớn hơn và cuối cùng là các protein từ các tế bào vi khuẩn trƣớc khi chết do tác
dụng của AG. Tiến trình phá vỡ vỏ tế bào, cũng nhƣ những quá trình khác mang tính
chất sống còn của tế bào, có thể giúp giải thích các độc tính của AG. Nhờ có sự tƣơng
4
quan chặt chẽ giữa hoạt tính diệt khuẩn và khả năng gây dịch mã nhầm, ngƣời ta xác
1.1.2.2. Phổ tác dụng
Hoạt tính kháng khuẩn của các AG theo xu hƣớng chủ yếu là chống lại trực
khuẩn Gr (-) hiếu khí. Phổ tác dụng của thuốc bao gồm E. coli, Klebsiella,
Enterobacter spp, Acinetobacter, Pseudomonas, Serratia, các loài Proteus, và
Providencia. Tobramycin và gentamicin thể hiện hoạt tính tƣơng tự nhau đối với hầu
hết các trực khuẩn Gr (-), mặc dù tobramycin thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với P.
aeruginosa và một số Proteus spp. Nhiều trực khuẩn Gr (-) có khả năng kháng
gentamicin cũng sẽ có khả năng kháng tobramycin vì có các enzym bất hoạt qua trung
gian plasmid. Trong một số trƣờng hợp, AMK và netilmicin vẫn có tác dụng đối với
các chủng vi khuẩn kháng gentamicin vì các thuốc này ít đóng vai trò cơ chất cho các
Các vi khuẩn hiếu khí khác cũng nhạy cảm với AG nhƣng hiếm khi đƣợc chỉ
định trên lâm sàng, bao gồm Neisseria gonorrhea, Nesseria meningitidis, và
Haemophilus influenza. Các AG có ít hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí hoặc kỵ
khí tuỳ ý trong điều kiện yếm khí. Vi khuẩn yếm khí thƣờng không có tính kháng
giống nhau đối với tất các các AG và các vi khuẩn kỵ khí tùy tiện có khả năng kháng
Các AG cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gr (+) nhƣ S.aureus,
S.epidermidis, Strep. pneumoniae, Strep.pyogenes và một số loài Enterococcus spp.
Thuốc thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tác dụng trên thành tế bào vi
khuẩn Gr (+), đặc biệt với các trƣờng hợp nhiễm tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và
Enterococcus spp. Tuy nhiên việc sử dụng các AG trên lâm sàng để điều trị vi khuẩn
Gr (+) ít đƣợc khuyến cáo do Strep.pneumoniae và Strep.pyogenes có tính kháng thuốc
1.1.2.3. Tác dụng sau kháng sinh (PAE)
Tác dụng sau kháng sinh (PAE) là tác dụng diệt khuẩn kéo dài sau khi nồng độ
thuốc trong huyết thanh đã giảm xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Đây
cũng là một đặc điểm của các AG, thời gian PAE phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy AG thƣờng có thời gian PAE từ 0,5-7,5 giờ. Một số
5
yếu tố ảnh hƣởng đến PAE của thuốc bao gồm vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian
tiếp xúc với kháng sinh, và sự phối hợp kháng sinh. Thời gian PAE sau khi tiếp xúc
với P. aeruginosa của gentamicin là 2,2 giờ và tobramycin là 2,1 giờ, trong khi đó
Thời gian PAE thay đổi tùy thuộc vào kháng sinh phối hợp đồng thời. Đối với
các thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào, các AG thể hiện tác dụng hiệp đồng (lâu hơn ít
nhất là một giờ so với tổng PAE của từng thuốc) dẫn đến kéo dài thời gian PAE trên S.
aureus và Streptococcus. Đối với trực khuẩn Gr (-), sự phối hợp các AG với các kháng
sinh khác chủ yếu cho tác dụng hiệp cộng (tƣơng đƣơng với tổng PAE của từng thuốc)
hoặc không thay đổi (tƣơng đƣơng với PAE dài nhất của một kháng sinh). Việc tiếp
xúc nhiều lần của E. coli và P. aeruginosa với AGs làm giảm đáng kể thời gian PAE
đồng thời giảm tác dụng diệt khuẩn đã đƣợc chứng minh trên lâm sàng. Điều này có
thể do vi khuẩn phát triển tính kháng thích nghi hoặc thay đổi tính kháng chọn lọc do
Nghiên cứu in vivo cho thấy thời gian PAE chịu ảnh hƣởng bởi độ pH môi
trƣờng và khả năng miễn dịch ở vật chủ. Các thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ môi
trƣờng acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch cầu làm kéo dài thời gian
PAE lên tới khoảng 2-3 lần. Thời gian PAE đối với các chủng thuộc họ
Enterobacteriaceae sau khi dùng gentamicin liều 8mg/kg dao động từ 1,4 – 7,3 giờ.
Cũng nhƣ PAE in vitro, liều dùng càng cao thời gian PAE càng lớn. PAE của
tobramicin liều 4,12 và 20mg/kg là 2,2; 4,8 và 7,3 giờ. Trên động vật, PAE của AMK
Đặc tính PAE của các AG là cơ sở cho việc dùng thuốc với chế độ liều ODD.
Đặc biệt, thông qua việc giám sát nồng độ thuốc trong máu, PAE giúp cho việc thiết
1.1.2.4. Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
Nhiều nhóm kháng sinh thể hiện tác dụng hiệp đồng với AG, đặc biệt với các
kháng sinh nhóm beta-lactamhoặc vancomycin. Cơ chế về tác dụng hiệp đồng đƣợc đề
xuất là sự gia tăng về độ xốp của thành tế bào vi khuẩn do các kháng sinh nhóm beta-
lactam. Điều này cho phép nhiều AG thấm qua thành tế bào vi khuẩn dẫn đến tăng
nồng độ thuốc trong tế bào làm tăng cƣờng tác dụng diệt khuẩn của thuốc. Khi phối
6
hợp một thuốc tác dụng trên thành tế bào với một AG (streptomycin và gentamicin
đƣợc thử nghiệm rộng rãi nhất) tạo ra một tác dụng hiệp đồng in vitro kháng lại
Enterococcus spp, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella sp. và tụ cầu vàng. Việc phối hợp
AG với các beta-lactam kéo dài thời gian PAE trên S. aureus và P. aeruginosa từ 1 –
3,3 giờ so với PAE dài nhất của từng thuốc. Tuy vậy, các AG khác nhau về tác dụng
hiệp đồng và có thể đặc hiệu đối với từng vi khuẩn. Gentamicin nói chung có tác dụng
1.1.2.5. Cơ chế kháng của vi khuẩn đối với các aminoglycosid
Vi khuẩn đề kháng đối với AG theo ba cơ chế sau: bất hoạt thuốc bằng cách thay
đổi vị trí gắn tại ribosome, mất tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, hoặc
do các enzym bất hoạt kháng sinh. Trong đó bất hoạt AG do enzyme là cơ chế phổ
biến nhất, liên quan đến rất nhiều loại enzyme khác nhau và kiểu hình kháng thuốc, cơ
chế kháng này rất khó dự đoán mà chƣa có phƣơng pháp nào đủ tinh vi để đọc diễn
Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc
Đây là kiểu đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gr (-) với AG, có thể do sự xâm
nhập của thuốc từ màng ngoài của vi khuẩn vào khoảng chu chất bị chậm, nhƣng sự
kháng thuốc này là ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Một số chủng Pseudomonas
aeruginosa và các trực khuẩn Gr (-) khác thể hiện tính kháng AG có thể thông qua
trung gian nhiễm sắc thể và dẫn tới khả năng kháng chéo với tất cả các AG. Sự đề
[88].
Thay đổi các vị trí gắn trên ribosome của vi khuẩn
Cơ chế kháng này chỉ đặc hiệu với streptomycin nên các chủng Enterococcus vẫn
còn nhạy cảm với sự kết hợp giữa penicillin và gentamicin. Vì các thuốc đƣợc gắn tại
nhiều vị trí gắn trên cả hai tiểu đơn vị ribosome và không thể đạt mức độ kháng cao do
Bất hoạt thuốc do các enzym của vi khuẩn
Bất hoạt thuốc do enzyme là một trong những cơ chế kháng phổ biến nhất của
các AG, quá trình này gây ra kháng thuốc ở mức độ cao. Các gen mã hóa cho các
7
enzyme bất hoạt AG chủ yếu đƣợc tìm thấy trên các plasmid và transposon. Các
enzyme này đƣợc cho là có nguồn gốc từ các vi khuẩn đã sản xuất ra các AG hoặc từ
sự đột biến các gen mã hóa cho các enzyme liên quan đến quá trình hô hấp tế bào vi
hoặc acetyl hóa đặc hiệu với từng nhóm hydroxyl hoặc amin trong phân tử thuốc. Có
hơn 50 enzym khác nhau, đã đƣợc xác định, thuộc ba họ enzyme bất hoạt các AG là:
N-Acetyltransferases (AAC) - xúc tác phản ứng acetyl hóa một nhóm amin phụ thuộc
vào acetyl CoA; O-Adenyltransferases (ANT) - xúc tác phản ứng adenyl hóa một
nhóm hydroxyl phụ thuộc vào ATP; O-Phosphotransferases (APH) - xúc tác phản ứng
phosphoryl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc ATP. Trong đó phổ biến nhất là các
AMK là một cơ chất chỉ phù hợp với một vài trong số các enzym bất hoạt thuốc,
chuỗi bên phân tử AMK có thể bảo vệ kháng sinh này khỏi bị bất hoạt bởi các enzym
đó. Do vậy nhiều chủng vi khuẩn có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh khác lại có
xu hƣớng nhạy cảm với AMK. Các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae ít kháng với
các AG hơn là P. aeruginosa. Các chủng Enterococcus faecalis và E. faecium có khả
1.1.2.6. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm AG
Mỗi AG có hoạt tính nội tại riêng đối với từng chủng vi khuẩn. Hoạt tính nội tại
của gentamicin, tobramicin, và netilmicin lớn hơn nhiều so với AMK trong các báo
Trong những năm 70, MIC tobramicin trên những vi khuẩn nhạy cảm thông
thƣờng khoảng 0,25 – 0,4µg/ml, và 0,4-0,8 µg/ml đối với Pseudomonas. MIC của
gentamicin cũng tƣơng tự nhƣ tobramicin, ngoại trừ với Pseudomonas, các vi khuẩn
tobramicin từ 1- 2µg/ml, và có tới 40% MIC gentamicin của Pseudomonas các loài là
Enterobacteriaceae, vi khuẩn nhạy cảm nhất với AG là E. coli và các vi khuẩn kém
nhạy cảm hơn là Enterobacter spp., Citrobacter spp. và Serratia spp. Các chủng P.
8
Tải về để xem bản đầy đủ
167 trang
20600
Free
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị Amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- luan_an_nghien_cuu_thu_nghiem_che_do_giam_sat_dieu_tri_amika.pdf
