Bài thuyết trình Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1

HỘI NGHỊ KHOA HỌC NHI KHOA NĂM 2020

HỘI CHỨNG ALPORT Ở TRẺ EM - BỆNH VIÊM THẬN DI

TRUYỀN CÓ THỂ BỎ SÓT CHẨN ĐOÁN: KINH NGHIỆM TẠI

BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1.

Nguyễn Đức Quang, Hoàng Vĩnh An, Trần Minh Dung, Thân Thị Thúy Hiền

Bệnh viện Nhi Đồng 1

1

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

NỘI DUNG

Đặt vấn đề

1

5

2

Mục tiêu nghiên cứu

Phương phá p nghiên cứu

Kết quả & bàn luận

3

4

Kết luận & kiến nghị

2

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

ĐẶT VẤN ĐỀ

❖Hội chứng Alport:

• đột biến một trong cá c gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 mã hó a cá c

chuỗi α3, α4, α5 của collagen nhó m IV

• COL4A3 và COL4A4: thể lặn hoặc trội trên NST số 2 (í t gặp)

• COL4A5: thể trội liên kết NST-X (thường gặp)

• tiểu má u có tí nh gia đình, tiểu đạm và tiến triển đến ESRD ± biểu hiện

ngoài thận (điếc thần kinh, bất thường ở mắt và cá c khối u cơ trơn ở

thực quản…)

• chẩn đoán xá c định: lâ m sàng, dữ liệu phả hệ, sinh thiết da, sinh thiết

thận và xé t nghiệm gen.

• giải trì nh tự trực tiếp gen COL4A5: phá t hiện đột biến 80 - 90% BN nam XLAS.

• giải trì nh tự thế hệ mới phâ n tí ch cùng lúc cá c đột biến trong COL4A3, COL4A4,

và COL4A5.

3

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

ĐẶT VẤN ĐỀ

❖Hội chứng Alport:

• tỷ lệ mắc toàn bộ ước đoán ở Mỹ là 1:5000, chiếm 2,3% dâ n số ghé p

thận ở Mỹ và 1-2% ESRD ở châ u Â u.

• chưa có bá o cá o về hội chứng Alport ở trẻ em Việt Nam

• chẩn đoán lầm với một bệnh cầu thận khá c, đặc biệt là cá c trường hợp khô ng

ghi nhận tiền sử gia đình.

4

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

❖Khảo sá t cá c đặc trưng kiểu hì nh, kiểu gen và đáp ứng điều trị

của hội chứng Alport ở trẻ em.

5

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca

• Đối tượng nghiên cứu: Tất cả cá c trường hợp có chẩn đoán hội chứng

Alport dựa trên phá t hiện đột biến gâ y bệnh một trong cá c gen COL4A3,

COL4A4 và COL4A5 được điều trị tại khoa Thận bệnh viện Nhi Đồng 1

từ thá ng 01/2013 đến thá ng 03/2020.

• Cá c số liệu nghiên cứu được thu thập theo mẫu thu thập số liệu soạn

trước để bảo đảm tí nh thống nhất của cá c biến số.

• Số liệu thu thập được xử lý và phâ n tí ch bằng phần mềm SPSS version

20.0.

6

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• Xé t nghiệm phâ n tí ch di truyền:

• Trước năm 2018: Viện y học trẻ em, Đại học quốc gia Singapore

• (1) hội chứng thận hư bẩm sinh hoặc nhũ nhi, hoặc

• (2) hội chứng thận hư khá ng steroid khởi phá t trước 25 tuổi hoặc

• (3) tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư ké o dài kè m khởi phá t trước 3 tuổi hoặc cá c

dị dạng ngoài thận phù hợp (điếc, thủy tinh thể hì nh nó n), hoặc tiền sử gia đình

đồng huyết thống.

• Giải trì nh tự thế hệ mới gen mục tiêu (144 gen, bao gồm cả ba gen COL4A3,

COL4A4, COL4A5) sử dụng SeqCap EZ Choice, NimbleGen Roche

• Từ năm 2019: Viện di truyền y học Việt Nam

• nghi ngờ hội chứng Alport: tiểu má u ± tiểu đạm kè m cá c biểu hiện ngoài thận

như điếc, bất thường ở mắt hoặc tiền sử gia đình gợi ý.

• Giải trì nh tự thế hệ mới 28 gen mục tiêu (bao gồm cả 3 gen COL4A3, COL4A4,

COL4A5) có liên quan đến hội chứng thận hư.

7

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

Các đặc điểm lâm sàng và sinh thiết thận lúc khởi phát bệnh

8

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Gubler và CS: 58 trẻ (42 nam, 16 nữ) được chẩn đoán hội chứng Alport

• 74% trường hợp được chẩn đoán trước 6 tuổi.

• tiểu má u vi thể ké o dài hoặc từng đợt 100%, tiểu má u đại thể từng đợt

55,2%, tiểu đạm là một dấu hiệu khô ng hằng định nhưng thường gặp.

• tiểu đạm tăng dần và hằng định, có hoặc khô ng HCTH gợi ý tiên

lượng xấu.

• mất thí nh lực ở 37 bệnh nhâ n, được phá t hiện từ 5 - 15 tuổi.

• cá c bất thường về mắt, thấu kí nh hì nh nó n trước và hoặc cá c thay đổi

hoàng điểm hiện diện ở 18 trẻ.

Gubler M(1981). Alport’s syndrome. A report of 58 cases and a review of the literature. The American Journal of Medicine, 70:

493-505.

9

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Chúng tô i: 3 BN có biểu hiện điếc thần kinh: lúc khởi bệnh ở 1 bệnh nhâ n

(13 tuổi), khởi phá t sau đó ở 2 bệnh nhâ n (11 tuổi và 14 tuổi).

• Khả năng mất thí nh lực lúc 15 tuổi là 50%, lúc 25 tuổi là 75%, lúc 40

tuổi là 90% ở bệnh nhâ n nam XLAS và lúc 40 tuổi là 10%, lúc 60 tuổi

là 20% ở bệnh nhâ n nữ XLAS.

Rheault MN (2016). Inherited glomerular disease. Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803.

• Chúng tô i: cá c tổn thương mắt khô ng được ghi nhận (khô ng cho khá m

mắt thường quy những bệnh nhâ n khô ng có than phiền lâ m sàng)

• Thủy tinh thể hì nh nó n trước thường khô ng có triệu chứng lâ m sàng.

Rheault MN (2016). Inherited glomerular disease. Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803

10

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Chúng tô i: 40% trường hợp khô ng ghi nhận tiền sử gia đình.

• Khoảng 10 - 15% cá c đột biến của COL4A5 xuất hiện một cá ch tự

phá t, vì vậy có thể khô ng ghi nhận tiền sử gia đình bệnh thận.

Jais JP et al. (2000). X-linked Alport syndrome: Natural history in 195 families and Genotype-Phenotype Correlations in Males.

J Am Soc Nephrol, 11: 649-657.

11

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Chúng tô i: 100% STT có chẩn đoán lầm với một bệnh cầu thận nguyên

phá t khá c.

• Sinh thiết thận

• kí nh hiển vi quang học khô ng đặc hiệu, gồm dã n rộng chất gian mạch và tăng

sinh tế bào gian mạch và cuối cùng là xơ hó a cầu thận khu trú từng phần.

• nhuộm miễn dịch đặc hiệu cho cá c chuổi α của collagen nhó m IV mới có thể

giúp chẩn đoán và phâ n biệt cá c thể XLAS và ARAS.

• kí nh hiển vi điện tử có thể thấy những thay đổi đặc trưng của bệnh.

Rheault MN (2016). Inherited glomerular disease. Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803.

• Tỷ lệ phá t hiện đột biến là 80 - 90% bệnh nhâ n nam XLAS khi sử dụng

giải trì nh tự trực tiếp gen COL4A5.

Rheault MN (2016). Inherited glomerular disease. Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803.

12

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

Đặc điểm các đột biến gen của bệnh nhân

13

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Chúng tô i: 90% là thể XLAS (8 nam và 1 nữ) và 10% là thể ARAS (1

nam)

• HC Alport di truyền theo 3 thể:

• XLAS (80%) đột biến trong gen COL4A5: cá c bệnh nhâ n nam mang một allele

COL4A5 đột biến, cá c bệnh nhâ n nữ mang một allele bì nh thường và một

allele đột biến.

• ARAS (15%) do cá c đột biến trong cả hai allele của COL4A3 hoặc COL4A4, có

thể đồng hợp tử hoặc dị hợp tử ké p do cá c đột biến khá c nhau được di truyền

trong cá c gen bị ảnh hưởng từ cha mẹ.

• ADAS (5%) do cá c đột biến dị hợp tử trong cá c gen COL4A3 hoặc COL4A4.

Rheault MN (2016). Inherited glomerular disease. Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803.

14

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Chúng tô i:

• 1 đột biến vô nghĩa (BN 8), 2 đột biến mất nucleotide làm lệch khung

đọc (BN 9 và 10) và 6 đột biến sai nghĩa trên gen COL4A5.

• cả 3 BN có đột biến gen nặng đều có biểu hiện hội chứng thận hư, là

một dấu hiệu tiên lượng nặng cho tiến triển đến ESRD.

• Jais JP: 401 bệnh nhâ n nam thuộc 195 gia đình với đột biến COL4A5

• cá c mất đoạn lớn, cá c đột biến vô nghĩa, hoặc cá c đột biến nhỏ làm

thay đổi khung đọc làm cá c bệnh nhâ n nam bị ảnh hưởng có 90% khả

năng phá t triển ESRD trước 30 tuổi

• nguy cơ tương tự lần lượt là 50 và 70% ở những bệnh nhâ n có đột

biến sai nghĩa hoặc vị trí cắt.

Jais JP et al. (2000). X-linked Alport syndrome: Natural history in 195 families and Genotype-Phenotype Correlations in Males. J Am

Soc Nephrol, 11: 649-657.

15

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

Kết cục thận của bệnh nhân ở lần tái khám sau cùng

16

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• Cyclosporine A

• giảm đạm niệu ở bệnh nhâ n có hội chứng Alport, nhưng hiệu quả này

chỉ tạm thời.

• có thể liên quan tới độc thận, vì vậy khô ng sử dụng lâ u dài

• khô ng hỗ trợ sử dụng CsA cho cá c bệnh nhâ n Alport có tiểu đạm, đặc

biệt nếu có suy thận mạn.

17

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• HC Alport có thể được điều trị bằng ACEI càng sớm càng tốt để làm

chậm suy thận và cải thiện thời gian sống.

• Chẩn đoán sớm và điều trị bảo vệ thận sớm ở những bệnh nhâ n có í t

triệu chứng

18

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

• ACEI là chọn lựa hàng đầu

• Thuốc thay thế hàng thứ hai là ARB hoặc ức chế Aldosteron

• Kết hợp ACEI với một thuốc ARB liều thấp hoặc Aldosteron có thể làm

giảm đạm niệu nhiều hơn có ý nghĩa so với dùng một thuốc đơn độc mà

khô ng làm thay đổi có ý nghĩa huyết á p hoặc độ lọc cầu thận.

19

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028)3927119

nhidong.org.vn

KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ

• Bá o cá o đầu tiên về hội chứng Alport ở trẻ em Việt Nam được chứng

minh bằng hiện diện đột biến một trong cá c gen COL4A3, COL4A4, và

COL4A5.

• Cần chỉ định xé t nghiệm di truyền:

• tiểu má u cầu thận kè m cá c biểu hiện ngoài thận như điếc thần kinh và/hoặc có tiền

sử gia đình gợi ý hội chứng Alport hoặc

• hội chứng thận hư khá ng steroid sớm, đặc biệt cá c trường hợp khô ng đáp ứng với

thuốc ức chế calcineurine.

• Chẩn đoán sớm hội chứng Alport

• trá nh điều trị thuốc ức chế miễn dịch khô ng cần thiết,

• điều trị sớm ngay từ giai đoạn tiểu albumine vi thể ở những trẻ Alport có nguy cơ

cao bằng cá c thuốc ACEI và/hoặc ARB.

20

Bệnh viện Nhi Đồng 1

341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM

(028) 39271119

nhidong.org.vn

Bài thuyết trình Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1 - Nguyễn Đức Quang