Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô tuyến vú ở phụ nữ lớn tuổi
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
Nghiên cứu
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT
QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ Ở PHỤ NỮ LỚN TUỔI
Nguyễn Trần Thúc Huân1*, Nguyễn Thị Phương Thủy1, Phùng Phướng1,
Nguyễn Văn Cầu1, Lê Thanh Huy1, Nguyễn Thị Hồng Chuyên1
DOI: 10.38103/jcmhch.2020.66.9
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Phụ nữ lớn tuổi là một yếu tố nguy cơ của ung thư vú. Tuy nhiên, việc điều trị ung thư biểu
mô tuyến vú ở người lớn tuổi thường ít tích cực hơn so với phụ nữ trẻ và vẫn còn thiếu những hướng dẫn
điều trị dựa trên bằng chứng y học đối với phụ nữ lớn tuổi mắc ung thư vú. Trong nghiên cứu này, chúng tôi
đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tuyến vú ở phụ nữ lớn tuổi dựa trên những đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân này.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu này được thiết kế với 60 bệnh nhân được chẩn đoán
ung thư biểu mô tuyến vú có độ tuổi lớn hơn 65. Đánh giá các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều
trị bước đầu (tỷ lệ sống còn không bệnh và tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm) ở nhóm bệnh nhân này.
Kết quả: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu được 60 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú ở bệnh nhân
lớn tuổi. Đa phần là ung thư biểu mô tuyến vú thể ống xâm nhập (90%), độ mô học I, II (76,3%) và bệnh
nhân ở giai đoạn I, II chiếm tỷ lệ lớn nhất (80,4%). Phân nhóm Luminal A, B chiếm ưu thế với 34% và 22%,
tuy nhiên nhóm bộ ba âm tính chiếm tỷ lệ 28%. Tỷ lệ phẫu thuật triệt căn là 93,3%; tuy nhiên chỉ có 46,4%
bệnh nhân được điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật (hóa chất, xạ trị, nội tiết, kháng thể đơn dòng). Tỷ lệ tái phát
và di căn xa của nhóm nghiên cứu lần lượt là 11,7% và 18,3%, trong đó tỷ lệ tử vong 16,7% với thời gian
theo dõi trung bình là 28,03 tháng.
Kết luận: Ung thư biểu mô tuyến vú ở người lớn tuổi có các yếu tố tiên lượng tốt hơn so với nhóm phụ
nữ trẻ. Tuy nhiên, điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân ung thư vú lớn tuổi vẫn chưa rõ ràng.
Từ khóa: Ung thư biểu mô tuyến vú phụ nữ lớn tuổi, phân nhóm sinh học phân tử ung thư vú, nhóm bộ
ba âm tính, tỷ lệ sống còn không bệnh, tỷ lệ sống còn toàn bộ.
ABSTRACT
CLINICAL, SUBCLINICALAND TREATMENT OUTCOME OF
BREAST CANCER IN ELDERLY WOMAN
Nguyen Tran Thuc Huan1*, Nguyen Thi Phuong Thuy1, Phung Phuong1,
Nguyen Van Cau1, Le Thanh Huy1, Nguyen Thi Hong Chuyen1
Background: Increasing age is the most prevalent, primary risk factor for breast cancer. However, the
treatment of breast cancer in older women were less active than younger women and there is a relative
1 Bộ môn Ung bướu, Trường Đại học Y - Ngày nhận bài (Received): 2/10/2020, Ngày phản biện (Revised): 5/11/2020;
Dược - Đại học Huế
- Ngày đăng bài (Accepted): 21/12/2020
- Người phản hồi (Corresponding author): Nguyễn Trần Thúc Huân
56
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
lack of evidence-based guidelines to inform the treatment of breast cancer in elderly woman. In this study,
we evaluated the results of treatment of breast cancer in elderly woman based on the tumor characteristics.
Material and methods: This study was designed with 60 breast cancer patients older than 65 years old.
Evaluation of clinical, subclinical characteristics and treatment results initially (disease-free survival and
total survival after 2 years) of this group.
Results: We conducted a study of 60 elderly woman with breast cancer. The majority of patients with
invasive ductal carcinoma (90%), histological grade I, II (76,3%) and the patients with stage I, II disease
were 80,4%. The older patients have been found to have a greater frequency of molecular subtypes:
luminal A and B (34% and 22%), however the triple-negative/basal-like was 28%. The rate of modified
radical mastectomy was 93,3%, only 46,4% of patients received adjuvant therapy (chemotherapy, radiation
therapy, hormonal therapy and antibody therapy). Local recurrence and distant metastasis were 11,7% and
18,3%, mortality was 16,7% with a median follow-up of 28,03 months.
Conclusions: Breast carcer in older patients has better prognosis factors than younger women.
However, current adjuvant systemic therapy options for older women with breast cancer was not clear.
Key words: Breast cancer in elderly woman, molecular subtypes of breast cancer, triple-negative/basal-
like group, disease-free survival rate, overall survival rate.
sự khác biệt trong cách tiếp cận điều trị ung thư biểu
mô tuyến vú cho người lớn tuổi như: bệnh nhân lớn
tuổi thường ít được xạ trị hỗ trợ sau phẫu thuật, ít
được hóa trị đa hóa chất. Bên cạnh đó, một số yếu tố
như: tổng trạng thường kém hơn, khó khăn trong di
chuyển, bệnh nhân hoặc người nhà lo ngại về chất
lượng cuộc sống. Ngoài ra, có rất ít nghiên cứu về
phác đồ điều trị cụ thể cho bệnh nhân ung thư biểu
mô tuyến vú lớn tuổi.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tuyến vú là loại ung thư có tỷ
lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao nhất ở phụ nữ. Theo
ghi nhận của GLOBOCAN (2018), ung thư biểu
mô tuyến vú có tỷ lệ mới mắc 2,088 triệu ca/năm
(chiếm 11,6% tỷ lệ ung thư toàn cầu). Tại Việt Nam,
tỷ lệ mới mắc ung thư biểu mô tuyến vú 15.229 ca/
năm (20,6% ung thư nữ giới) với tỷ lệ tử vong là
6103 ca/năm [8].
Các nghiên cứu đã cho thấy độ tuổi theo thời
gian có liên quan đến điều trị không đúng liệu trình,
và điều này là yếu tố tiên lượng độc lập với tình
trạng bệnh lý. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng: điều
trị chuẩn trong ung thư biểu mô tuyến vú có thể tiến
hành một cách bình thường cho phụ nữ lớn tuổi.
Chính vì những vấn đề nêu trên, vấn đề được đặt ra
là: những yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng và quyết
định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến
vú lớn tuổi. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu:
“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều
trị ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập ở phụ nữ lớn
tuổi” với mục tiêu:
Tại Hoa Kỳ, dân số từ có độ tuổi từ 65 tuổi trở
lên chiếm 11,3% (25,5 triệu) trong tổng dân số năm
1980 và được dự đoán sẽ chiếm 20,1% (70,2 triệu)
vào năm 2030. Theo y văn, tỷ lệ mắc ung thư vú
tăng theo tuổi, việc tăng số người có độ tuổi lớn hơn
65 dẫn đến làm tăng số lượng mới mắc ung thư biểu
mô tuyến vú. Theo số liệu từ nghiên cứu SEER cho
thấy 37% bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến vú
được chẩn đoán năm 1973 là từ 65 tuổi trở lên so
với 46,7% vào năm 1995. Theo điều tra tổng dân số
Việt Nam 2019, tỷ lệ dân số có độ tuổi > 50 chiếm
tỷ lệ 13,3% (14,51 triệu) [9][15].
Ung thư biểu mô tuyến vú có tỷ lệ tăng dần theo
lứa tuổi và khoảng 1/3 bệnh nhân ung thư biểu mô
tuyến vú có tuổi lớn hơn 70 [4][15]. Ung thư biểu
mô tuyến vú ở phụ nữ lớn tuổi thường có kết quả
điều trị xấu hơn ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập
ở phụ nữ trẻ. Điều này có thể được giải thích là do
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập ở phụ
nữ lớn tuổi.
2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô
tuyến vú xâm nhập ở phụ nữ lớn tuổi.
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
57
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
II. PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG
NGHIÊN CỨU
2.1.3. Cỡ mẫu: mẫu thuận tiện (60 bệnh nhân)
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Hồi cứu và tiến cứu mô tả, không nhóm chứng.
2.3. Phương pháp xử lý số liệu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Tất cả bệnh nhân nữ ≥ 65 tuổi được chẩn đoán
ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập được điều trị
tại Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Trường Đại học
Y Dược Huế và Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện
Trung ương Huế từ 01/01/2018 - 30/06/2020.
- Bệnh nhân có đủ hồ sơ bệnh án và đồng ý tham
gia nghiên cứu này
- Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 26.0 để xử
lý số liệu.
- Sử dụng kiểm định tương quan χ2, phân tích
sống còn bằng Kaplan - Meier.
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
Tất cả thông tin khai thác từ bệnh nhân và hồ sơ
bệnh án đều được giữ bí mật. Nghiên cứu chỉ nhằm
mục đích nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị,
đánh giá tiên lượng bệnh, phục vụ công tác chăm
sóc sức khỏe và nâng cao chất lượng cuộc sống cho
người bệnh.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú xâm
nhập ≥ 65 tuổi đã điều trị ban đầu tại các cơ sở y
tế khác.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1. Độ tuổi
Bảng 3.1: Tỷ lệ phân bố bệnh theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
71,7
65-74
75-84
43
14
23,3
≥ 85
3
5,0
Tổng
60
100
± SD = 71,55 ± 0.82
MAX = 90
MIN = 65
Tuổi trung bình là 71,55 ± 0,82 tuổi. Bệnh nhân lớn tuổi nhất là 90 tuổi. Nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh
cao nhất là 65-74 tuổi.
3.1.2. Mô bệnh học (MBH)
Bảng 3.2: Thể mô bệnh học
Thể mô bệnh học
Ung thư biểu mô thể ống
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
90,0
54
3
Ung thư biểu mô thể chế nhầy
5,0
Khác
3
5,0
Tổng
60
100
Ung thư biểu mô tuyến vú thể ống xâm nhập thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 90%.
Bảng 3.3: Độ mô bệnh học
Độ mô bệnh học
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
12,7
Độ I
7
Độ II
Độ III
35
13
55
63,6
23,6
Tổng
100
58
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
Trong 55 trường hợp ung thư biểu mô thể ống xâm nhập được xếp độ mô học theo hệ thống phân độ
mô học của Scarff - Bloom - Richarson, độ I, II chiếm ưu thế với 76,3% bệnh nhân.
3.1.3. Kích thước khối u (pT)
Bảng 3.4: Kích thước khối u (pT)
Kích thước u
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
30,4
u ≤ 2 cm
17
32
7
2 < u ≤ 5 cm
u > 5 cm
57,1
12,5
Tổng
56
100
Đa số u có kích thước trên giải phẫu bệnh ≤ 5 cm (87,5%).
3.1.4. Tình trạng di căn hạch vùng nách (pN)
Bảng 3.5: Tình trạng di căn hạch vùng nách (pN)
Số lượng hạch nách di căn
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
51,8
0
29
19
6
1-3
4-9
≥10
33,9
10,7
2
3,6
Tổng
56
100
Trong số 56 bệnh nhân được phẫu thuật và nạo vét hạch nách, có hơn một nửa bệnh nhân không di căn
hạch nách; có 3,6% bệnh nhân di căn từ 10 hạch trở lên.
3.1.5. Hóa mô miễn dịch (HMMD)
Bảng 3.6: Hóa mô miễn dịch
Hóa mô miễn dịch
Làm HMMD
Số lượng (n)
Tổng
Tỷ lệ (%)
83,3
50
10
22
28
32
18
34
0
HMMD
60
Không làm HMMD
ER (-)
16,7
44,0
56,0
64,0
36,0
68,0
0
ER
50
50
ER (+)
PR (-)
PR
PR (+)
HER2 (-)
HER2 1+
HER2
50
HER2 2+
5
10,0
22,0
0
HER2 3+
11
0
Ki-67 (-)
Ki-67
Ki-67 (+) ≤ 14%
Ki-67 (+) >14%
25
25
50
50,0
50,0
Trong số 50 bệnh nhân được làm HMMD, có 56% ER(+), 36% PR (+); HER2 (-) chiếm ưu thế với 68%
bệnh nhân; và 1/2 bệnh nhân có Ki-67 (+) ≤ 14%.
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
59
Nghiên cứu đặc điểmBệlânmh vsiàệnngT, cruậnnglâưmơnsgàHngu.ế..
Bảng 3.7: Phân nhóm phân tử ung thư biểu mô tuyến vú
Phân nhóm phân tử Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
34,0
Luminal A
17
11
8
Luminal B
22,0
HER2-enriched
Basal-like/Triple-negative
16,0
14
50
28,0
Tổng
100
Phân nhóm Luminal A chiếm tỷ lệ cao nhất với 34% bệnh nhân và basal-like (bộ ba thụ thể ER, PR và
HER2 âm tính) cũng chiếm tỷ lệ khá cao với 28%.
3.1.6. Giai đoạn sau phẫu thuật
Bảng 3.8: Giai đoạn sau phẫu thuật
Giai đoạn sau phẫu thuật
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
17,9
35,7
26,8
14,3
1,8
I
10
20
15
8
IIA
IIB
II
IIIA
IIIB
IIIC
Tổng
III
1
2
3,6
56
100
Sau khi phẫu thuật và có kết quả MBH trên 56 bệnh nhân, giai đoạn I, II chiếm đa số với 80,4%.
3.1.7. Liên quan giữa độ mô bệnh học và thụ thể hormon
Bảng 3.9: Liên quan giữa độ mô bệnh học và ER
ER (-)
Số lượng
ER (+)
Số lượng
Tổng
Số lượng
ER
Độ mô bệnhhọc
Tỷ lệ
(%)
Tỷ lệ
(%)
Tỷ lệ (%)
(n)
(n)
(n)
11
24
35
Độ I, II
Độ III
52,4
47,6
100
96
4
76,1
23,9
100
10
1
11
21
25
46
Tổng
100
Phần lớn bệnh nhân độ mô học I, II có ER (+) và ngược lại, bệnh nhân độ III thì ER (-) lại chiếm ưu thế,
mối liên quan này có ý nghĩa thống kê (p=0,001)
3.2. Kết quả điều trị ung thư biểu mô tuyến vú lớn tuổi
3.2.1. Các phương thức điều trị
Bảng 3.10: Các phương thức điều trị
Phương thức điều trị
Phẫu thuật
Hóa trị
Xạ trị
11
Nội tiết
Trúng đích
23
4
14
1
0
0
0
Không phẫu thuật
Tổng
1
27
12
15
Hầu hết bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật với tỷ lệ 93,3%. Các phương thức điều trị khác gồm hóa
trị (45%), xạ trị (15%), nội tiết (25%). Không có bệnh nhân nào điều trị trúng đích .
60
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
3.2.2. Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật
Bảng 3.11: Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật (n=56)
Phẫu thuật
Phẫu thuật đơn thuần
Số lượng (n)
Tổng
Tỷ lệ (%)
53,6
30
15
3
Phẫu thuật + Hóa trị hỗ trợ
26,8
56
Phẫu thuật + Xạ trị hỗ trợ
5,4
Phẫu thuật + Hóa trị hỗ trợ + Xạ trị hỗ trợ
8
14,3
Trong số 56 bệnh nhân được phẫu thuật, có hơn 1/2 trường hợp phẫu thuật đơn thuần. Có 26 bệnh nhân
được điều trị hỗ trợ: hóa trị hỗ trợ cho 23 bệnh nhân (41,1%), xạ trị hỗ trợ cho 11 bệnh nhân (19,6%).
3.2.3. Sự tuân thủ điều trị
Bảng 3.12:Sự tuân thủ chỉ định điều trị
Đáp ứng tiêu
chuẩn
Số lượng
(n)
Lựa chọn điều trị
Tổng Tỷ lệ (%)
Phẫu thuật
56
2
96,6
Phẫu thuật
58
Không phẫu thuật (do bệnh nhân từ chối)
Hóa trị
3,4
23
2
41,1
Hóa trị
hỗ trợ
Do bệnh kèm
56
Không
hóa trị
58,9
Do bệnh nhân từ chối
31
11
12
Xạ trị
47,8
Xạ trị
hỗ trợ
23
Không xạ trị (do bệnh nhân từ chối)
52,2
Chỉ định phẫu thuật được đặt ra cho 58 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn, tuy nhiên có 2 bệnh nhân trong số này
không tiến hành phẫu thuật do bệnh nhân từ chối phẫu thuật dù đáp ứng tiêu chuẩn phẫu thuật, không có
bệnh kèm và tuổi không quá cao (65-67 tuổi). Cả 56 bệnh nhân được phẫu thuật đều có chỉ định hóa trị hỗ
trợ, tuy nhiên chỉ có 23 bệnh nhân được hóa trị (41,1%). Trong số 33 bệnh nhân không hóa trị, có 2 bệnh
nhân chống chỉ định với hóa trị do có bệnh kèm (đái tháo đường), số còn lại từ chối điều trị theo ý muốn
của bản thân bệnh nhân và người nhà. Có 23 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn xạ trị hỗ trợ cho phẫu thuật,
nhưng chỉ có 47,8% trong số này tiến hành xạ trị, nhóm còn lại không tuân thủ xạ trị do nguyện vọng của
bệnh nhân và người nhà do lo ngại biến chứng của xạ trị.
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
61
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
3.2.4. Hóa trị
Bảng 3.13: Đặc điểm hóa trị (n=27)
Đặc điểm hóa trị Số lượng (n)
Tổng
Tỷ lệ (%)
14,8
Đơn hóa trị liệu
Đa hóa trị liệu
4
Hóa chất
27
23
85,2
Đa số bệnh nhân hóa trị có sự kết hợp nhiều loại hóa chất (85,2%).
3.2.5. Tình hình sức khỏe chung tại thời điểm kết thúc nghiên cứu
Bảng 3.14: Tình hình sức khỏe chung
Số lượng
(n)
Tình hình sức khỏe chung
Tỷ lệ (%)
Hoạt động bình thường
43
6
71,7
10,0
0
Giảm sút ít hoạt động cơ thể
Không thể tự làm việc, thời gian nằm nghỉ ban ngày <50%
Không tự chăm sóc được, thời gian nằm nghỉ ban ngày >50%
Nằm tại chỗ, cần săn sóc tăng cường đặc biệt
Tử vong
0
1
1,7
0
0
10
60
16,7
100
Tổng
Có 16,7% bệnh nhân tử vong (do mọi nguyên nhân) và 11,7% bệnh nhân giảm sút hoạt động cơ thể ở
các mức độ khác nhau.
3.2.6. Tái phát sau điều trị
Bảng 3.15: Tình trạng tái phát sau điều trị
Tái phát sau điều trị
Tại chỗ
Tại vùng
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
6,7
4
3
Tái phát
5,0
Không tái phát
53
60
88,3
Tổng
100
Tỷ lệ tái phát trong nghiên cứu là 11,7%, trong đó tỷ lệ tái phát tại chỗ và tại vùng là tương đương.
Bảng 3.16: Thời gian xuất hiện tái phát sau điều trị
Thời gian tái phát sau điều trị
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
57,1
42,9
0
< 6 tháng
6-11 tháng
≥ 12 tháng
Tổng
4
3
0
7
100
Thời gian xuất hiện tái phát trung bình sau điều trị là 5,29 tháng; xuất hiện sớm nhất sau 1 tháng và 100%
trường hợp tái phát xuất hiện trong năm đầu.
62
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
3.2.7. Di căn xa sau điều trị
Bảng 3.18: Tình trạng di căn xa sau điều trị
Di căn xa sau điều trị
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
18,3
Di căn xa
Không di căn xa
11
49
60
81,7
Tổng
100
Có 18,3% bệnh nhân di căn xa sau điều trị.
.
Vị trí di căn xa sau điều trị
Bảng 3.19: Vị trí di căn xa sau điều trị
Vị trí di căn xa sau điều trị
Số lượng (n)
Tổng
Tỷ lệ (%)
Phổi
4
6
3
3
11
11
11
11
36,4
54,5
27,3
27,3
Xương
Gan
Khác
Di căn xương thường gặp nhất, xảy ra ở 54,5% bệnh nhân di căn sau điều trị. Phổi và gan cũng là các
tạng di căn chiếm tỷ lệ tương đối, lần lượt là 36,4% và 27,3%.
.
Thời gian xuất hiện di căn xa sau điều trị
Bảng 3.20: Thời gian xuất hiện di căn xa sau điều trị
Thời gian di căn xa sau điều trị
Số lượng (n)
Tỷ lệ (%)
36,4
< 6 tháng
6-11 tháng
12-23 tháng
≥ 24 tháng
Tổng
4
3
27,3
2
18,2
2
18,2
11
100
Thời gian xuất hiện di căn xa sau điều trị trung bình là 13,27 tháng, xuất hiện sớm nhất sau điều trị 1
tháng, muộn nhất 42 tháng. Di căn chủ yếu xảy ra trong năm đầu sau điều trị, với tỷ lệ lên đến 63,6%.
3.2.8. Sống thêm toàn bộ (OS)
.
Sống thêm toàn bộ 2 năm
- Tỷ lệ sống thêm tích lũy 2 năm: 90,8%
- Thời gian sống trung bình: 46,53±2,10 tháng
- Thời gian theo dõi trung bình: 28,03 ± 1,87 tháng (6-54 tháng)
.
Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn hạch nách
Bảng 3.21: Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn hạch nách
Tỷ lệ sống thêm
Di căn
hạch nách
Thời gian sống
thêm trung bình
Số bệnh
nhân
Tử vong
Số bệnh nhân
Tỷ lệ (%)
93,1
Không di căn hạch
Di căn hạch
48,45 ± 1,74
40,42 ± 3,36
29
27
2
8
27
19
70,4
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
63
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
3.2.9. Sống thêm không bệnh (DFS)
Sống thêm toàn bộ cao hơn ở các bệnh nhân chưa
di căn hạch. Với p= 0,041 <0,05, sự khác biệt về
sống thêm giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê.
.
Sống thêm không bệnh 2 năm
Tỷ lệ sống thêm tích lũy 2 năm: 78,6%
Thời gian sống trung bình: 40,44 ± 2,55 tháng
0: Không
di căn hạch
1: Di căn
hạch
Biểu đồ 3.2: Sống thêm toàn bộ theo tình trạng
di căn hạch nách
Biểu đồ 3.3: Sống thêm không bệnh
.
Sống thêm không bệnh theo tình trạng di căn hạch nách
Bảng 3.22: Sống thêm không bệnh theo tình trạng di căn hạch nách
Thời gian sống thêm
không bệnh trung
bình
Tỷ lệ sống thêm không bệnh
Di căn
hạch nách
Số
Tử vong
bệnh nhân
Số bệnh nhân
Tỷ lệ (%)
Không di căn hạch
Di căn hạch
46,20 ± 2,63
32,96 ± 4,20
29
27
3
26
16
89,7%
59,3%
11
Sống thêm không bệnh cao hơn ở các bệnh nhân chưa di căn hạch. Với p= 0,008 < 0,05; sự khác biệt về
sống thêm không bệnh giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê.
30/11/2020, chúng tôi ghi nhận có trên 1000 hồ sơ
bệnh án ung thư vú (UTV) tại Trung tâm Ung bướu
- Bệnh viện Trung ương Huế và Khoa Ung bướu -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, trong số
0: Không
đó có 60 trường hợp UTV ở phụ nữ lớn tuổi (PNLT)
di căn hạch
đạt tiêu chuẩn nghiên cứu.
1: Di căn
Tuổi trung bình của bệnh nhân nữ mắc UTV lớn
hạch
tuổi là 71,55 ± 0,82; điều này không có sự khác biệt
so với nghiên cứu của các tác giả như Anis Haddad,
Barthélémy P., khi tiến hành nghiên cứu trên các phụ
nữ từ 65 tuổi trở lên mắc UTV và cho thấy UTV được
chẩn đoán ở độ tuổi trung bình là 72,5 (p=0,252 >
0,05) [9]; 76,7 (70-98) [3]. Anis Haddad cũng chỉ ra
rằng, độ tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất đối với UTV
ở PNLT là 65-74, trong khi nghiên cứu của tôi cũng
cho kết quả tương tự với 71,7% bệnh nhân nằm trong
độ tuối 65-74 tuổi, chiếm đa số trong nghiên cứu.
Biểu đồ 3.4: Sống thêm không bệnh
theo tình trạng di căn hạch nách
IV. BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm
bệnh nhân nghiên cứu
Độ tuổi
Trong thời gian từ ngày 01/01/2016 đến ngày
64
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
Trong giai đoạn 2004-2008, SEER đã báo cáo tỷ lệ từ 35-39,5%. Điểm khác biệt giữa hai nghiên
rằng khoảng 40% trường hợp UTV đã được chẩn cứu này là trong khi nghiên cứu của chúng tôi bệnh
đoán ở PNLT, trong đó: 19,7% ở phụ nữ từ 65 đến nhân T4 chiếm tỷ lệ thấp nhất, chỉ 5,4% thì nghiên
74 tuổi; 15,5% ở phụ nữ từ 75 đến 84 tuổi và 5,65% cứu của Haddad có tỷ lệ T4 đến 38%, chỉ xếp sau
ở những người từ 85 tuổi trở lên. Nghiên cứu cũng T2 [9]
chỉ ra tỷ lệ tử vong do ung thư tăng theo tuổi: 19,7%
bệnh nhân 65-74 tuổi; 22,6% bệnh nhân 75-84 tuổi; nhân không di căn hạch (pN0); pN1 chiếm ưu thế
và 15,1% từ 85 tuổi trở lên [5][12][14]. trong số các bệnh nhân có di căn hạch với 33,9%,
Tình trạng di căn hạch vùng nách: Hơn 1/2 bệnh
Bệnh nhân lớn tuổi nhất tại thời điểm chẩn đoán xếp sau đó là pN2 với 10,7% và thấp nhất là pN3
UTV trong nghiên cứu này là 90 tuổi, nghiên cứu với 3,6%. Tương đồng với nghiên cứu của các tác
của Barthélémy P. và cộng sự trên 192 bệnh nhân giả Schonberg M.A [15]: N0 64,9%, N1 13,7%;
UTV đã chỉ ra bệnh nhân lớn tuổi nhất lên đến 98 Sami G. Diab [6]: N0 61-65%; N1 20-24%. Các tỷ
tuổi [3].
lệ này khác biệt so với nghiên cứu của Haddad khi
Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu về UTV nói N1 được báo cáo ở 51,9% bệnh nhân, xếp sau đó là
chung đã chỉ ra rằng bệnh nhân UTV lớn tuổi chiếm N0 và N2 với 45,4% và 2,7% [9].
một tỷ lệ khá cao trong số các bệnh nhân UTV tại
Tình trạng di căn xa: Tại thời điểm chẩn đoán
Việt Nam. Nghiên cứu về UTV của Nguyễn Văn chỉ có 1 bệnh nhân di căn xa (tại phổi), chiếm tỷ lệ
Phong (2014) tại Huế cho kết quả tương tự với 13% 1,7% trong số 60 bệnh nhân được nghiên cứu, trong
bệnh nhân có độ tuổi từ 60 [1], trong khi tỷ lệ này khi nghiên cứu của Haddad có đến 5,3% bệnh nhân
theo nghiên cứu của Trần Hữu Phúc (2018) lên đến di căn xa lúc được chẩn đoán [9].
31,6% [2].
Mô bệnh học
Giai đoạn bệnh: Trong số 56 bệnh nhân được
phẫu thuật và có pTNM, bệnh nhân giai đoạn II
Thể MBH chiếm ưu thế nhất là UTBM tuyến vú chiếm tỷ lệ cao nhất với 62,5%. Nghiên cứu của
thể ống xâm nhập, với tỷ lệ lên đến 91,7%, phù hợp Yancik và cộng sự tiến hành trên những bệnh nhân
với các nghiên cứu của A. Haddad: 82,7% [9]; Sami UTV từ 55 tuổi trở lên đã chỉ ra rằng phần lớn bệnh
G. Diab: 79-83% [6]. Các thể khác như UTBM thể nhân UTV phát hiện bệnh ở giai đoạn I hoặc II, điều
nhầy, thể nhú, tiểu thùy xâm nhập ít gặp hơn. Xếp này đúng với cả bệnh nhân trẻ tuổi lẫn lớn tuổi [18]
độ mô học cho 55 trường hợp UTBM thể ống xâm
nhập, độ II chiếm ưu thế với 63,6% bệnh nhân, theo
Hóa mô miễn dịch
HMMD được thực hiện trong 50 trường hợp với
sau là độ III với 23,6%, tương đồng với nghiên cứu 56% ER(+), 36% PR (+); HER2 (-) ở 68% bệnh
của tác giả Schonberg M.A [15] với độ II chiếm tỷ nhân; và 1/2 bệnh nhân có Ki-67 (+) ≤ 14%. Như
lệ 45,4-46,7%, Tuy nhiên, điều này không phù hợp vậy, HR(+) và HER2(-) chiếm ưu thế, phù hợp với
hoàn toàn với nghiên cứu UTV của Haddad ở PNLT các nghiên cứu trên thế giới [7],[11], [13],[17].
khi độ I và độ II thường gặp hơn cả [9][12][14].
Tuy nhiên, tỷ lệ ER(+) trong các nghiên cứu UTV
ở PNLT trên thế giới lại cao hơn nghiên cứu của
Giai đoạn bệnh
Kích thước khối u: Trong số 56 bệnh nhân được chúng tôi với 87-91% theo Diab [6], và 63,5% theo
phẫu thuật , pT2 chiếm tỷ lệ cao nhất với 53,6%, điều Haddad [9]. Phân nhóm phân tử trên HMMD cho
này tương tự với kết quả nghiên cứu của Haddad và thấy Luminal A chiếm tỷ lệ cao nhất với 34% bệnh
cộng sự về UTV ở PNLT khi chỉ ra rằng kích thước nhân, xếp sau đó là basal-like (bộ ba thụ thể ER, PR
u phổ biến nhất của UTV ở PNLT là T2 với tỷ lệ và HER2 âm tính) với 28%. Phần lớn bệnh nhân độ
54% [9], tác giả Schonberg M.A [15] có pT2 chiếm mô học I, II có ER (+) và ngược lại, bệnh nhân độ
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
65
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
III thì ER (-) lại chiếm ưu thế, mối liên quan này có của gần 50.000 bệnh nhân UTV, tỷ lệ hóa trị cho
ý nghĩa thống kê (p=0,001).
bệnh nhân UTV giai đoạn I hoặc II, HR(-) là khoảng
4.2. Kết quả điều trị ung thư biểu mô tuyến 80% ở độ tuổi 67 - 69 vàchỉ dưới 10% cho bệnh
vú lớn tuổi
nhân trên 85 tuổi[12][15].
Đặc điểm điều trị
Xạ trị
Hầu hết bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật
Trong nghiên cứu có 28 bệnh nhận ER (+), tuy
với tỷ lệ 93,3%. Các phương pháp điều trị khác gồm nhiên chỉ có 15 bệnh nhân được điều trị nội tiết. Có
hóa trị (45%), xạ trị (15%), nội tiết (25%).
thể giải thích điều này là do bệnh nhân đang điều trị
hóa chất, trong khi liệu pháp nội tiết được tiến hành
Phẫu thuật
Có 2 trong 58 bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật sau khi kết thúc hóa trị. Tỷ lệ bệnh nhân được điều
nhưng không đồng ý dù không có bệnh kèm và chỉ trị nội tiết trong nghiên cứu này là 25%, không có
tuổi không quá cao (65-67 tuổi). Như vậy, phẫu sự khác biệt với nghiên cứu của Haddad với 31,2%
thuật được tiến hành trên 56/60 bệnh nhân, đa số là bệnh nhân điều trị với liệu pháp này [9][12].
phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú (94,6%), điều này
phù hợp với nghiên cứu của Bastiaannet(2010) [4].
Kết quả điều trị bước đầu
Tình hình sức khỏe chung tại thời điểm kết thúc
Kemeny đã chỉ ra rằng phẫu thuật điều trị UTV ở nghiên cứu
PNLT khỏe mạnh là an toàn và không tăng rủi ro so
với bệnh nhân trẻ [10].
Số bệnh nhân vẫn hoạt động bình thường, không
cản trở sinh hoạt hàng ngày chiếm đa số với 71,7%.
Điều trị bổ trợ được tiến hành cho 26/56 bệnh Có 16,7% bệnh nhân tử vong (do mọi nguyên nhân).
nhân được phẫu thuật: hóa trị bổ trợ cho 23 bệnh Số còn lại có sự giảm sút hoạt động cơ thể (10%);
nhân (41,1%) và xạ trị bổ trợ cho 11 bệnh nhân và có 1 bệnh nhân (1,7%) không tự chăm sóc được,
(19,6%). Cả 56 bệnh nhân được phẫu thuật đều có thời gian nằm nghỉ > 50%.
chỉ định hóa trị bổ trợ, nhưng có đến 33 bệnh nhân
không hóa trị, trong đó có 2 bệnh nhân chống chỉ
Tái phát và di căn xa sau điều trị
Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu
định với hóa trị do có bệnh kèm, số còn lại từ chối này chỉ là 28,03 ± 1,87 tháng (2,3 năm), thấp hơn
điều trị. Nghiên cứu của Bastiaannet cũng đã chỉ so với nhiều nghiên cứu trên thế giới về UTV ở
ra rằng hóa trị bổ trợ ít phổ biến hơn ở những bệnh PNLT như Shuchi Shah (2002) tiến hành nghiên
nhân UTV lớn tuổi [4]. Về xạ trị bổ trợ, có 52,2% cứu với thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng
trong số 23 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn xạ trị nhưng [16] hay nghiên cứu của Haddad theo dõi trung
không đồng ý xạ trị. Trong nghiên cứu này, bệnh bình 4,5 năm [9].
nhân ≥ 75 tuổi có xu hướng không tuân thủ chỉ định
Mặc dù theo dõi với thời gian ngắn hơn; tuy
hóa trị, xạ trị bổ trợ hơn so với nhóm tuổi 65-74, tuy nhiên, tỷ lệ tái phát và di căn xa sau điều trị trong
nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.
nghiên cứu của chúng tôi lại cao hơn nhiều so với
các nghiên cứu trên thế giới khi có đến 11,7% bệnh
Hóa trị
Hóa trị được tiến hành trên 45% bệnh nhân nói nhân tái phát (6,7% tái phát tại chỗ, 5,0% tái phát tại
chung trong nghiên cứu, và đa số là đa hóa trị. Tỷ lệ vùng) và 18,3% bệnh nhân di căn xa sau điều trị (đa
hóa trị trong nghiên cứu này thấp hơn nhiều so với số di căn xương, phổi, gan) trong nghiên cứu này.
nghiên cứu của Haddad (62,3%) [5][9][12]. Trên Trong khi đó, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa trong
các nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ trợ cũng ít phổ nghiên cứu của Shuchi Shah (2002) lần lượt là 5% và
biến hơn ở những bệnh nhân UTV lớn tuổi. Trong 2% [16]; hay nghiên cứu của Haddad (2018) có 6,5%
nghiên cứu dựa trên dân số về cơ sở dữ liệu SEER bệnh nhân tái phát tại chỗ (kèm tái phát tại vùng hoặc
66
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
Bệnh viện Trung ương Huế
không) và 1,3% bệnh nhân di căn xa sau điều trị với
thời gian theo dõi trung bình đến 4,5 năm [9].
Sống thêm
- Hóa mô miễn dịch: HR(+) và HER2(-) chiếm
ưu thế. Phân nhóm Luminal A chiếm tỷ lệ cao nhất.
Có mối liên quan ý nghĩa giữa độ mô học với ER.
- Giai đoạn: Giai đoạn II chiếm tỷ lệ cao nhất.
2. Kết quả điều trị bước đầu ung thư biểu mô
tuyến vú xâm nhập ở phụ nữ lớn tuổi
Nghiên cứu của chúng tôi với thời gian theo
dõi trung bình 2,3 năm thì tỷ lệ sống còn toàn bộ
(OS) và tỷ lệ sống còn không bệnh (DFS) lần lượt là
46,53±2,10 tháng và 40,44 ± 2,55 tháng, tỷ lệ sống
thêm tích lũy 2 năm đối với OS và DFS lần lượt là
90,8% và 78,6%.
- 93,3% bệnh nhân được phẫu thuật, đa số là
cắt toàn bộ tuyến vú kèm nạo vét hạch nách. Có 26
bệnh nhân được điều trị bổ trợ với hóa trị, hoặc xạ
trị, hoặc cả hai.
Khảo sát mối liên quan giữa sống thêm với các
đặc điểm bệnh học và can thiệp điều trị cho thấy được
ý nghĩa sự ảnh hưởng của các yếu tố này trên tiên
lượng của bệnh.Trong nghiên cứu này, OS và DFS
cao hơn ở các bệnh nhân chưa di căn hạch và những
khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p lần lượt là 0,041
và 0,008 đối với OS và DFS). Tác giả Haddad (2018)
cũng đưa ra kết luận tương tự rằng tình trạng hạch
nách liên quan đáng kể đến DFS trong phân tích đa
biến ở bệnh nhân UTV lớn tuổi [9].
- Hóa trị được tiến hành ở 45% bệnh nhân nói
chung, và chủ yếu là đa hóa trị.
- 15% bệnh nhân được xạ trị vú (có kèm xạ trị
hạch hoặc không).
- Nội tiết: Liệu pháp này được chỉ định với 1/4
bệnh nhân.
- Với thời gian theo dõi trung bình 2,3 năm, có
11,7% trường hợp tái phát (6,7% tái phát tại chỗ,
5,0% tái phát tại vùng). Có 18,3% trường hợp di căn
xa sau điều trị, đa số di căn xương, phổi, gan và chủ
yếu xảy ra trong năm đầu sau điều trị.
V. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 60 trường hợp ung thư biểu mô
tuyến vú xâm nhập ở phụ nữ lớn tuổi tại Trung tâm
Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế và Khoa
Ung bướu - Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế,
chúng tôi rút ra một số kết luận:
- Thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm
không bệnh trung bình lần lượt là 46,53±2,10 tháng
và 40,44 ± 2,55 tháng, tỷ lệ sống thêm tích lũy 2
năm đối với sống thêm toàn bộ và sống thêm không
bệnh lần lượt là 90,8% và 78,6%.
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung
thư biểu mô tuyến vú xâm nhập ở phụ nữ lớn tuổi
-Tuổi mắc bệnh trung bình: 71,55 ± 0,82 tuổi,
nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 65-74 tuổi.
- Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến vú thể
ống xâm nhập thường gặp nhất với 91,7%, trong đó
độ mô học II chiếm ưu thế với 63,6% bệnh nhân.
VI. KIẾN NGHỊ
Chỉ định các phương thức điều trị cho bệnh nhân
ung thư biểu mô tuyến vú lớn tuổi nên dựa vào các
đặc điểm sinh học và các yếu tố nguy cơ hơn là dựa
vào độ tuổi.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Văn Phong (2014), Đánh giá kết quả
điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật cắt vú triệt
để cải biên, Luận văn Thạc sĩ y học, Trường Đại
học Y Dược, Đại học Huế.
quan giữa kích thước khối u và tình trạng di căn
hạch nách trong ung thư vú, Luận văn Thạc sĩ y
học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế.
3. Barthélémy Pet al (2011), “Adjuvant chemotherapy
in elderly patients with early breast cancer. Impact
of age and comprehensive geriatric assessment
2. Trần Hữu Phúc (2018), Đánh giá kết quả phẫu
thuật điều trị ung thư vú và nghiên cứu sự liên
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
67
Nghiên cứu đặc điểmBlệânmh vsàiệnng,TcrậunnglâưmơnsgànHgu..ế.
on tumor board proposals”, Critical Reviews in
Oncology/Hematology, 79(2), pp. 196-204.
4. Bastiaannet E., Liefers G.J., de Craen A.J., et
al (2010), “Breast cancer in elderly compared
to younger patients in the Netherlands: stage
at diagnosis, treatment and survival in 127,805
unselected patients”, Breast Cancer Res Treat,
124(3), pp. 801-807.
Cancer Epidemiol, 2013, pp. 893104.
12. NAde Glas, E Bastiaanner et all (2016), “Validity
of the online PREDICT tool in older patients with
breast cancer: a population-based stude”, Bristish
journal of cancer, 114, pp. 395-400
13. RodriguesN.A.,DillonD.,CarterD.,etal(2003),
“Differences in the pathologic and molecular
features of intraductal breast carcinoma between
younger and older women”, Cancer, 98(5), pp.
1102-1103.
5. Chris E. Holmes, Hyman B. Muss (2003),
“Diagnosis and treatment of breast cancer in
elderly”, CA Cancer J Clin, 53 (4), pp. 227-244
6. Diab S.G., Elledge R.M., Clark G.M. (2000),
“Tumor characteristics and clinical outcome
of elderly women with breast cancer”, J Natl
Cancer Inst, 92(7), pp. 550-556.
14. Sami G. Diab, Richard M. Elledege, Gary M.
Clark (2000), “Tumor characteristics and clinical
outcome of elderly women with breast cancer”,
Journal of the national cancer institute, vol 92
(7), pp. 550-556
7. Gennari R., Curigliano G., Rotmensz N., et al
(2004), “Breast carcinoma in elderly women:
features of disease presentation, choice of local
and systemic treatments compared with younger
postmenopasual patients”, Cancer, 101(6), pp.
1302-1310.
15. Schonberg M.A., Marcantonio E.R., Li D., et
al (2010), “Breast cancer among the oldest old:
tumor characteristics, treatment choices, and
survival”, J Clin Oncol, 28(12), pp. 2038-2045.
16. ShahS., etal(2002), “BreastCancerRecurrences
in Elderly Patients After Lumpectomy”, Am
Surg, 68(8), pp. 735-739.
8. Globocan (2018), “Breast Cancer - Estimated
Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide in 2018”, Global Cancer Observatory.
9. Haddad A., Zoukar O., Daldoul A., et al (2018),
“Breast diseases in women over the age of 65
in Monastir, Tunisia”, Pan African Medical
Journal, 2018, pp. 31-67.
17. Van Belle V., Van Calster B., Brouckaert O.,
et al (2010), “Qualitative assessment of the
progesterone receptor and HER2 improves the
Nottingham Prognostic Index up to 5 years after
breast cancer diagnosis”, J Clin Oncol, 28(27),
pp. 4129-4134.
10. Kemeny M.M., Busch‐Devereaux E., Merriam
L.T., et al (2000), “Cancer surgery in the elderly”,
Hematol Oncol Clin North Am, 14, pp. 169–192.
11. Malik M.K., Tartter P.I., Belfer R. (2013),
“Undertreated breast cancer in the elderly”, J
18. Yancik R., Wesley M.N., Ries L.A., et al
(2001), “Effect of age and comorbidity in
postmenopausal breast cancer patients aged 55
years and older”, JAMA, 285, pp. 885-889
68
Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 66/2020
13 trang
14/04/2022
1620
Bạn đang xem tài liệu "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô tuyến vú ở phụ nữ lớn tuổi", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- nghien_cuu_dac_diem_lam_sang_can_lam_sang_va_ket_qua_dieu_tr.pdf
