Hiệu quả và an toàn của Pembrolizumab trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa

Download

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PEMBROLIZUMAB

TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN TIẾN XA VÀ DI CĂN XA

NGUYỄN TUẤN KHÔI , TRẦN NHƯ HƯNG VIỆT , NGUYỄN TUẤN ANH , LÊ THỊ NHIỀU ,

TRẦN THỊ NGỌC MAI , LÊ TRUNG , PHAN ĐỖ PHƯƠNG THẢO , NGUYỄN THÀNH ĐƯỢC

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Pembrolizumab đã được áp dụng điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai

đoạn tiến xa và di căn xa tại Việt Nam từ năm 2018. Hiệu quả và an toàn của các phác đồ có

pembrolizumab trong thực tế lâm sàng tại BV Ung Bướu ra sao là câu hỏi cần được trả lời sớm để có

chiến lược áp dụng hợp lý hơn trong tương lai.

Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả và an toàn của phác đồ có pembrolizumab.

Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn hoặc tiến xa điều

trị bước 1 với pembrolizumab BV Ung Bướu TP HCM từ 2018 đến nay.

Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca.

Kết quả: Hồi cứu 12 ca, trong đó: pembrolizumab đơn trị, pembrolizumab kết hợp hóa trị, kết quả:

đáp ứng: 9/12 ca. Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch: viêm phổi: 2/12 ca; cường giáp: 1/12 ca; tiểu

đường type 1 dẫn đến hôn mê: 1/12 ca nhưng phát hiện kịp thời và hồi phục.

Kết luận: Hiệu quả của các phác đồ có pembrolizumab là cao và tác dụng phụ là nguy hiểm nhưng

có thể kiểm soát được.

từ 2015 qua hai trường hợp trong nghiên cứu

KEYNOTE-042^[4]nhưng chính thức áp dụng vào

thực tế lâm sàng bắt đầu vào năm 2018 khi thuốc

được lưu hành chính thức tại Việt Nam.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Năm 2016 pembrolizumab đã được FDA phê

chuẩn để điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào

nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa có PD-L1 ≥50%

[EGFR (-) và ALK (-)] dựa trên nghiên cứu

KEYNOTE-024.^[1]

Khi áp dụng pembrolizumab vào thực tế lâm

sàng để điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào

nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa chúng tôi tuân

theo đúng hướng dẫn thực hành điều trị như sau:

Năm 2018 pembrolizumab kết hợp với hóa trị

được FDA phê chuẩn để điều trị bước 1 ung thư

phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa

[EGFR (-) và ALK (-)] bất chấp mức độ PD-L1 dựa

trên nghiên cứu KEYNOTE-189 cho carcinoma

không tế bào vảy^[2]và KEYNOTE-407^[3]cho

carcinoma tế bào vảy.^[3]

Bệnh nhân phải được xác định có EGFR (-) và

ALK (-). Sau đó quyết định cách thức điều trị đơn trị

hay phối hợp tùy thuộc vào mức độ PD-L1:

PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc hoặc

pembrolizumab kết hợp với hóa trị.

Mặc dù bệnh viện Ung Bướu đã từng điều trị

pembrolizumab cho ung thư phổi không tế bào nhỏ

PD-L1 < 50% hoặc không biết: Pembrolizumab

kết hợp với hóa trị.

Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Tuấn Khôi

Email: drnguyentuankhoi@gmail.com

Ngày nhận bài: 08/10/2020

Ngày phản biện: 03/11/2020

Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020

¹Bác sĩ Khoa Nội phổi, phụ khoa - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM

²Bác sĩ Khoa Ngoại Lồng ngực Mạch máu - Bệnh viện Nhân Dân Gia Định

172

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

Đối với một thuốc rất mới nói chung, chúng tôi

cần có đánh giá bước đầu để xem hiệu quả và độ an

toàn trên thực tế điều trị như thế nào để từ đó có

những chiến lược kế tiếp phù hợp và định hướng

cho những nghiên cứu liên quan trong tương lai.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân phải thỏa các điều sau

Được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ

giai đoạn tiến xa không thể phẫu thuật, không thể xạ

trị hoặc giai đoạn di căn.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Đánh giá hiệu quả và độ an toàn và cách kiểm

soát an toàn của các phác đồ có Pembrolizumab.

Nếu là loại carcinoma không tế bào vảy thì bắt

buộc phải xác định EGFR âm tính; tình trạng ALK

không bắt buộc.

Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca.

Thống kê bằng phương pháp chia tỉ lệ đơn giản.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm của bệnh nhân

Tất cả bệnh nhân đều là nam giới, tuổi: 40 - 78.

Xét nghiệm EGFR và ALK theo giải phẫu bệnh

Có 7/12 bệnh nhân carcinoma tuyến, trong đó 6/7 được xác định tình trạng EGFR âm tính, 1 bệnh nhân

không thể xét nghiệm EGFR. 4/7 bệnh nhân được xét nghiệm ALK âm tính; 2/7 không được xét nghiệm ALK.

Có 1/12 bệnh nhân carcinoma không biệt hóa có ALK và EGFR âm tính.

Xét nghiệm PD-L1

8/12 bệnh nhân được xét nghiệm PD-L1, 5/12 có PD-L1 >50%.

001

002

003

004

005

006

007

008

009

010

011

012

Tuổi

GPB

SCC

ACC

SCC

ACC

SCC

ACC

UCC

Giai đoạn

IV(phổi)

PDL-1

>50%

EGFR

Âm tính

khôngXN

Âm tính

khôngXN

Âm tính

ALK

không XN

Âm tính

IV (phổi)

không XN

>50%

IV (màng phổi)

IIIB

IV (xương)

IV(gan)

10%

không XN

Âm tính

IIIc

70%

IV (phổi)

IV (não)

>60%

Âm tính

IV (phần mềm)

IV (màng phổi, xương )

tái phát

60%

không XN

Âm tính

không XN

Âm tính

BN= bệnh nhân; GPB= giải phẫu bệnh; SCC= carcinoma tế bào vảy

ACC= carcinoma tế bào tuyến; UCC= carcinoma không biệt hóa; XN= xét nghiệm

Phác đồ điều trị

4/12 được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab đơn trị.

8/12 bệnh nhân được điều trị với phác đồ pembrolizumab kết hợp hóa trị, trong đó kết hợp với phác đồ

pemetrexed/carboplatin: 7/12, kết hợp với phác đồ paclitaxel/carboplatin là 1/12 bệnh nhân.

173

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

Bệnh nhân 005 điều trị pembrolizumab đến chu kỳ 5 rồi tạm ngưng để chuyển sang phác đồ hóa trị

pemetrexed/carboplatin x 2 chu kỳ rồi tiếp tục với điều trị pembrolizumab/ pemetrexed/ carboplatin.

001

010

009

005

007

002

004

006

008

011

012

003

PDL-1

>50%

PHÁC ĐỒ

DỰA TRÊN N/C

K024

Pembrolizumab

60%

K024

>60%

K024

>50%

Pembrolizumab rồi pembro/HT

K024/K189

K189

70%

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

Pembrolizumab /carboplatin/pemetrexed

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

Pembro/carboplatin/pemetrexed

Không thử

10%

K189

Không thử

Âm tính

Không thử

K189

Pembro/carboplatin/pemetrexed

K189

Pembro/carboplatin/paclitaxel

K407

Số chu kỳ điều trị

Đáp ứng điều trị

Tỉ lệ đáp ứng: 9/12 bệnh nhân đáp ứng một phần, 2/12 bệnh nhân bệnh không đổi, 1/12 bệnh nhân bệnh

tiến triển.

Mức độ đáp ứng: Chúng tôi đánh giá đáp ứng kích thước bướu vào thời điểm đáp ứng tốt nhất và lập

thành bảng biểu diễn như sau:

174

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch

Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch

Viêm phổi: 2/12 ca.

Sau chu kỳ

Độ

Điều trị

Gián đoạn

6 tuần

Hồi phục

4 ngày

Ca thứ 1

Ca thứ 2

methylprenisolone

6 tuần

3 ngày

Cường giáp: 1/12 ca xảy ra sau chu kỳ 3, không triệu chứng lâm sàng, điều trị với thyrozole và không gián

đoạn điều trị. Cũng bệnh nhân này, sau chu kỳ 9 bệnh nhân đột ngột hôn mê, đường huyết tăng cao phải nhập

cấp cứu và điều trị insulin. Bệnh nhân hồi phục sau 5 giờ hôn mê và đường huyết bình thường sau 3 ngày điều

trị. Gián đoạn điều trị 2 tháng.

BÀN LUẬN

Vấn đề xét nghiệm PD-L1

Sau khi đã xác định tình trạng âm tính của

EGFR và ALK, việc xác định PD-L1 là cần thiết để

lựa chọn cách thức điều trị pembrolizumab.

Đặc điểm bệnh nhân

Vấn đề xét nghiệm EGFR và ALK trước khi quyết

định điều trị với pembrolizumab

PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc hoặc

pembrolizumab kết hợp với hóa trị.

Điều kiện để điều trị với phác đồ có

pembrolizumab là phải xác định EGFR âm tính và

ALK âm tính cho những bệnh nhân có giải phẫu

bệnh là carcinoma không tế bào vảy.

PD-L1 < 50% hoặc không biết: Pembrolizumab

kết hợp với hóa trị.

Lý do? Trong các nghiên cứu KEYNOTE-024^[1]

và KEYNOTE-189^[2]các bệnh nhân có EGFR (+)

hoặc ALK(+) đều bị loại trừ vì những nghiên cứu

trước đó (KEYNOTE-010^[4]và KEYNOTE-001) cho

thấy pembrolizumab có hiệu quả thấp trong nhóm

khi các thuốc EGFR TKI và ALK TKI lại có hiệu quả

điều trị rất tốt trên phân nhóm bệnh nhân này.

Nghiên cứu này có 8/12 ca được xét nghiệm

PD-L1; 5/12 ca có PD-L1 >50%. Trong 5 ca này có 4

ca được điều trị đơn độc pembrolizumab, 1 ca được

điều trị kết hợp với hóa trị.

Mặc dù đối với những bệnh nhân có PD-L1

≥50% có thể dùng pembrolizumab đơn trị

(KEYNOTE-024) hoặc kết hợp với hóa trị

(KEYNOTE-189 và KEYNOTE-407). Các dữ liệu từ

các nghiên cứu trên cho thấy PFS của các nghiên

cứu kết hợp tốt hơn là trị. Tuy nhiên bất lợi của dùng

kết hợp là:

Tuy nhiên trong nghiên cứu này có 1/8 bệnh

nhân không được xác định tình trạng EGFR và 3/8

bệnh nhân không được xác định tình trạng ALK vì

không đủ bệnh phẩm để tiếp tục xét nghiệm. Nếu

không xét nghiệm EGFR trước khi điều trị

pembrolizumab, xác xuất thất bại sẽ cao (khoảng

64% bệnh nhân Việt Nam có EGFR dương tính^[5]).

Do đó chúng tôi vẫn khuyến cáo bắt buộc phải xét

nghiệm EGFR trước khi điều trị pembrolizumab.

Tác dụng phụ nhiều hơn làm giảm chất lượng

cuộc sống

Nếu bệnh tiến triển, bệnh nhân sẽ không có cơ hội

điều trị bước 2 bằng phác đồ hóa trị có platin như

những trường hợp đơn trị pembrolizumab.

Nghiên cứu cũng ghi nhận 4/8 bệnh nhân

không được xét nghiệm ALK. Lý do: vào thời điểm

cách đây 1 năm, việc xét nghiệm ALK chưa có sẵn

tại nhiều trung tâm. Tuy nhiên, tỉ lệ ALK dương tính

< 5% nên việc không xét nghiệm ALK trước điều trị

pembrolizumab ít đưa đến thất bại so với không xét

nghiệm EGFR. Tuy nhiên, hiện nay việc xét nghiệm

ALK tại bệnh viện Ung Bướu là rất dễ dàng và giá

không quá cao cho nên chúng tôi vẫn khuyến cáo

nên xét nghiệm cho tất cả bệnh nhân có giải phẫu

bệnh carcinoma không tế bào vảy.

Chính vì vậy trong thực hành lâm sàng chúng

tôi thường đơn trị pembrolizumab cho những trường

hợp PD-L1 ≥50% và chỉ điều trị kết hợp với hóa trị

khi bệnh nhân có triệu chứng nặng cần phải có đáp

ứng sớm. Trong nghiên cứu này có bệnh 007 có

PD-L1 ≥70% nhưng được điều trị kết hợp với 3 chu

kỳ đầu tiên tại Singapore nên chúng tôi không rõ tình

trạng ban đầu nhưng theo hỏi bệnh cho thấy, lúc

khởi đầu điều trị, bệnh nhân khó thở, bướu lại ở

trung tâm nên việc kết hợp điều trị là cần thiết để có

đáp ứng tốt nhất.

Số chu kỳ điều trị

175

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

Nghiên cứu này có 1/12 bệnh nhân đạt 35 chu

kỳ và kết thúc điều trị theo khuyến cáo và chuyển

sang theo dõi. 10/12 ca vẫn đang tiếp tục điều trị.

Điều này cho thấy pembrolizumab đơn trị hay kết

hợp đều dung nạp tốt cho bệnh nhân và hứa hẹn có

thời gian duy trì đáp ứng (DoR) lâu dài.

cao, tác dụng phụ viêm phổi, cường giáp,tiểu đường

type-1 là có thể kiểm soát được tuy nhiên việc phát

hiện kịp thời tác dụng phụ là khó khăn.

Do vậy, chúng tôi đề nghị các phác đồ có

pembrolizumab nên tiếp tục trong thực tế điều trị tại

bệnh viện Ung Bướu. Bệnh nhân cần được thông tin

đầy đủ về các biến cố bất lợi có thể xảy ra để tái

khám kịp thời.

Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch

Các thuốc thuộc nhóm ức chế PD-1 hoặc ức

chế PD-1 đều có thể làm cho hệ thống miễn dịch bị

hoạt hóa quá mức và gây nên phản ứng trên nhiều

cơ quan giống như bệnh tự miễn.

Trong tương lai, hiệu quả của phác đồ có

pembrolizumab trên ung thư phổi không tế bào nhỏ

sẽ tiếp tục được nghiên cứu với các dữ liệu về PFS,

OS.

Viêm phổi

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nghiên cứu này ghi nhận 2 trường hợp viêm

phổi với triệu chứng ho và khó thở. Thời điểm phát

hiện là lúc bệnh nhân tái khám chuẩn bị cho chu kỳ

kế tiếp trong khitrước đó 3 - 4 ngày đã có triệu

chứng này.

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui

R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab

versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-

Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016

Oct 8

Triệu chứng ho và khó thở là cũng là triệu

chứng của bệnh ung thư phổi nên dễ làm cho bác sĩ

bỏ qua và không tìm cách xác định nguyên nhân

viêm phổi. Thời điểm bắt đầu viêm phổi là lúc bệnh

nhân không có tại bệnh viện. Do vậy việc chẩn đoán

viêm phổi là khó khan, dễ bỏ qua và chẩn đoán trễ.

Do đó việc thông tin trước cho bệnh nhân những tác

dụng phụ có thể xảy ra là hết sức cần thiết.

2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al.

Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic

non-small-cell lung cancer. N Engl J Med

2018;378:2078 - 2092

3. Paz-Ares L. Luft A, Vincente D, et al.

Pembrolizumab

plus

chemotherapy

for

squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J

Med 2018; 379: 2040 - 2051

Chẩn đoán xác định viêm phổi do

pembrolizumab dựa trên CT ngực 2/12 ca.

4. Spigel D, de Marinis F, Giaccone G et al.

IMpower110: Interim overall survival (OS)

analysis of a phase III study of atezolizumab

(atezo) vs platinum-based chemotherapy

(chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1-

selected NSCLC Ann Oncol 2019; 30(Suppl 5):

v851 - v934

Điều trị với methylprednisone uống, noại trú và

hồi phục nhanh sau 3 - 4 ngày. Cho thấy việc xử trí

viêm phổi là hiệu quả và dễ dàng.

Tiểu đường type-1

Nghiên cứu này ghi nhận 1/12 ca bị tiểu đường

type-1 với triệu chứng hôn mê với glucose/máu là

43mmol/L. Tuy nhiên bệnh nhân đã được phát hiện

kịp thời và nhanh hồi phục với điều trị bằng insulin.

5. Yuankai Shi, et al. A prospective, molecular

epidemiology study of EGFR mutations in Asian

patients with advanced non-small-cell lung

cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER).

J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154 - 62.

KẾT LUẬN

Qua khảo sát 12 bệnh nhân ung thư phổi không

tế bào nhỏ được điều trị với phác đồ có

pembrolizumab chúng tôi nhận thấy tỉ lệ đáp ứng

176

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1

Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

ABSTRACT

Efficacy and safety of pembrolizumab in first line treatment of advanced and metastatic

non small cell lung cancer

Background: Pembrolizumab has been applied as first line therapy of advanced and distant metastatic

non-small cell lung cancer in Vietnam since 2018. The early evaluation of pembrolizumab-containing regimens

in clinical practice at our hospital is necessary.

Objectives: Assessment of efficacy and safety of pembrolizumab. Methods: case series study. Twenty

cases of advanced or distant metastatic non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab containing

regimens as first line. Results: ORR: 9/12 cases.

AE: Pneumonitis 2/12 cases, hyperthyroidism 1/12 cases, type 1 dibabetes 1/12 cases.

Conclusion: Pembrolizumab containing regimens have high response rate but adverse events must be

careful.

177

6 trang yennguyen 15/04/2022 4040

Download

Bạn đang xem tài liệu "Hiệu quả và an toàn của Pembrolizumab trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên

File đính kèm:

hieu_qua_va_an_toan_cua_pembrolizumab_trong_dieu_tri_buoc_1.pdf