Nghiên cứu tình trạng tăng cường methyl hóa gen CDH1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG TĂNG CƯỜNG METHYL
HÓA GEN CDH1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA
Ngô Diệu Hoa1, Đặng Thị Ngọc Dung1,, Hán Minh Thủy1,
Lê Thanh Hương2, Tạ Thành Văn1
1Trường Đại học Y Hà Nội
2Bệnh viện Quốc tế Vinmec
Ung thư dạ dày, đặc biệt là ung thư dạ dày lan tỏa, là một bệnh lý ác tính đường tiêu hóa thường gặp có
tiên lượng còn xấu, khởi phát bệnh sớm, thường phát hiện muộn khi ung thư đã di căn. Gen CDH1 mã hóa
protein E-cadherin, đóng vai trò quan trọng trong sự kết dính giữa các tế bào biểu mô, mất biểu hiện protein
E-cadherin dẫn đến tăng sự tiến triển và di căn khối u. Đột biến gen CDH1 thường là đột biến điểm và dạng dị
hợp tử, vì vậy, muốn biểu hiện bệnh cần có một cơ chế thứ hai, gọi là “second hit”. Tăng cường methyl hóa ở
vùng promoter gen CDH1 được coi là cơ chế ‘’second hit” hay gặp nhất cùng với đột biến mầm gây nên ung
thư dạ dày lan tỏa. Nghiên cứu xác định tình trạng tăng cường methyl hóa ADN vùng promoter gen CDH1 bằng
sử dụng PCR đặc hiệu methyl (MSP) sau khi chuyển bisulfit trên 44 bệnh nhân được chẩn đoán UTDD lan tỏa.
Tỷ lệ methyl hóa trong vùng mô ung thư (86,4%) cao hơn so với tỷ lệ methyl hóa trong vùng mô lành (59,1%),
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,034). Những nghiên cứu về methyl hóa giữa vùng mô u và mô lân cận,
giữa người bị bệnh ung thư và người bình thường với sự chuẩn hóa về độ nhạy và độ đặc hiệu để tạo ra một
chất chỉ thị giúp sàng lọc nguy cơ UTDD lan tỏa, mở ra nhiều hy vọng trong điều trị đích bệnh UTDD lan tỏa.
Từ khóa: Ung thư dạ dày lan tỏa, UTDD, gen CDH1, methyl hóa.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp, là
nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba trong các
loại ung thư. Năm 2018 trên thế giới có khoảng
783.000 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày,
đặc biệt là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong
do ung thư ở các quốc gia Đông Nam Á.1 Việt
Nam là một trong những nước thuộc khu vực
có nguy cơ ung thư dạ dày trung bình cao, với
tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi là 21,8 ở nam và
10,0 ở nữ mỗi 100.000 dân.2 Theo phân loại của
Lauren (1965) ung thư dạ dày gồm 3 thể: thể
ruột, thể lan tỏa và thể hỗn hợp. Ung thư dạ dày
lan tỏa đã được chứng minh có liên quan đến
đột biến gen CDH1 lần đầu tiên vào năm 1998
trong 1 gia đình người New Zealand.3 Có nhiều
nghiên cứu đã chứng minh rằng sự tăng cường
methyl hóa ở vùng promoter của gen CDH1 là
cơ chế phân tử thứ hai kết hợp với đột biến dòng
mầm gen CDH1 để hình thành UTDD lan tỏa.4,5
Gene CDH1 nằm trên NST số 16q22.1, gồm
16 exon, mã hóa protein kết dính ngoại bào
E-cadherin, protein xuyên màng này có chức
năng như 1 chất ức chế ung thư, đóng vai trò
quan trọng trong duy trì cấu trúc biểu mô.6 Tăng
cường methyl hóa đảo CpG ở vùng promoter
của gen CDH1 được coi là cơ chế ngoại sinh
phổ biến trong UTDD lan tỏa.
Tình trạng tăng cường methyl hóa gen CDH1
đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu trên
thế giới. Tuy nhiên, tình trạng này phân bố khác
nhau giữa các chủng tộc, chịu sự ảnh hưởng
của yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên
cứu mức độ methyl hóa gen CDH1 ở bệnh nhân
ung thư dạ dày lan tỏa ở Việt Nam”.
Tác giả liên hệ: Đặng Thị Ngọc Dung
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: dzunghmu@gmail.com
Ngày nhận: 12/04/2021
Ngày được chấp nhận: 30/04/2021
62
TCNCYH 142 (6) - 2021
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Mô lành lân cận: Các mô lành liền kề được
lấy từ một khu vực cách mép khối u 1 cm và
được bác sĩ giải phẫu bệnh xác nhận.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
Thiết kế nghiên cứu:
Mẫu bệnh phẩm được lấy từ lát cắt mô
paraffin, mỗi lát cắt dày 5 µm, mỗi bệnh nhân
ung thư dạ dày lan tỏa lấy 3-5 lát cắt.
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, từ tháng 6
năm 2017 đến tháng 8 năm 2019 tại 4 bệnh
viện Bệnh viện K3, Bệnh viện Đại Học Y Hà
Nội, Bệnh viện 108 và Bệnh viện Việt Đức.
Các lắt cắt được vận chuyển bằng khay
chuyên dụng của giải phẫu bệnh, có vận chuyển
cùng với đá khô bên ngoài khay, sau đó về bảo
quản ở tủ âm nhiệt độ -20oC.
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn: 44 bệnh nhân được
lựa chọn theo các tiêu chí:
Tách chiết DNA mô
Được chẩn đoán là ung thư dạ dày lan tỏa
bằng mô bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại
của WHO (2010) bao gồm: ung thư biểu mô thể
tế bào nhẫn và ung thư kém kết dính.
DNA mô được tách chiết theo hướng dẫn
của nhà sản xuất (Exgene TM FFPE Tissue
DNA, Korea). Phần mô bệnh và mô lành lân
cận được xử lý bằng 1000 ul buffer DP, 180
ul buffer FPL, 20 ul Proteinase K, ủ trong 56oC
trong 1 giờ, sau đó ủ trong 90oC trong 1 giờ.
Sau đó thêm 200 ul buffer FPB, bufer BW, TW,
thu được DNA mô bằng cách thêm 50 ul buffer
AE, ly tâm với tốc độ 12000 v/ph.
Được sự đồng ý tham gia nghiên cứu của
bệnh nhân.
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân, gia đình bệnh nhân không đồng
ý tham gia nghiên cứu.
Nồng độ DNA thu được sẽ được đo bằng
máy Nanodrop 1000 (ThermoFisher Scientific,
Waltham, MA, US).
Không đủ hồ sơ và thông tin bệnh nhân ở
thời điểm kết thúc nghiên cứu.
2. Phương pháp
Kỹ thuật chuyển bisufit:
Biến số, chỉ số nghiên cứu
DNA mô sau khi được tách chiết sẽ được
chuyển bifulfit bởi kit EpiMark® Bisulfite
Conversion Kit, Anh.
Methyl hóa (có tăng cường methyl hóa):
được xác định khi có mặt 2 đoạn khuyếch đại
methyl và unmethyl trên hình ảnh điện di.
PCR đặc hiệu methyl hóa (MSP).
Unmethyl hóa (không có sự tăng cường
methyl hóa) được xác định khi chỉ có mặt đoạn
khuyếch đại unmethyl trên hình ảnh điện di.
Khuyếch đại đoạn đoạn trình tự dài 3000 nu
(từ nucleotide 3001 đến 6001) vùng promoter
gen CDH1 (NC_000016.10). Sử dụng phần
mềm MethPrimer (Li Lab, UCSF để dự đoán
các đảo CpG thuộc đoạn trình tự trên với các
tiêu chuẩn (kích thước mỗi đảo ≥ 100 bp, tỷ lệ
GC ≥ 50% và tỷ số CpG giữa giá trị quan sát
trên giá trị mong đợi ≥ 0,6).
Cách loại trừ sai số: Tiến hành làm PCR 2
lần cùng 1 mẫu sau đó điện di lấy kết quả, đồng
thời tiến hành giải trình tự ngẫu nhiên 10% số
mẫu để xác nhận kết quả.
Cách lấy mẫu bệnh phẩm
Nghiên cứu lấy mẫu bệnh phẩm mô dạ dày
gồm cả vùng mô bệnh lý và mô lành liền kề ở
những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư dạ
dày lan tỏa có nội soi dạ dày hoặc phẫu thuật.
Chuẩn hóa điều kiện PCR bằng nested PCR
với 2 cặp mồi: 1 cặp mồi từ bài báo tham khảo,7
1 cặp mồi tự thiết kế bằng phần mềm Bisulfite
Primer Seeker cho methyl và unmethyl.
TCNCYH 142 (6) - 2021
63
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Mồi methyl 5’-TTAGGTTAGAGGGTTATCGC-
GT-3’và 5’- CACTTACCCACCACCAATCAAC-3’
và unmethyl giữa vùng mô lành, mô bệnh. Các
trường hợp biểu hiện có cả methyl và unmethyl,
được xác định là có tăng cường methyl hóa,
các trường hợp chỉ biểu hiện là unmethyl được
xác định là không có tăng cường methyl hóa.
Sử dụng thống kê mô tả so sánh 2 nhóm tăng
cường methyl hóa (methyl) và không tăng
cường methyl hóa (unmethyl) ở mô bệnh và mô
lành, đánh giá bằng Fisher’s Exact Test.
Mồi unmethyl: 5’- TAATTTTAGGTTAGAGGGT-
TATTGT-3’ và 5’- CACCACCAATGAACAACA-
CA-3’.
Thành phần phản ứng PCR (thể tích 25μl) gồm:
0.2 uM mỗi cặp mồi (0,5ul), 200 uM mỗi
dNTP (0,5ul), 1X EpiMark Hot Start Taq Buffer
(5ul), 0.625 U của EpiMark Hot Start Taq DNA
Polymerase (0,125ul), H20: 16,375ul, DNA(2ul).
4. Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ theo đạo đức
nghiên cứu trong Y học. Bệnh nhân và gia đình
bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện tham gia vào
nghiên cứu và có quyền rút lui khỏi nghiên cứu
khi không đồng ý tiếp tục tham gia. Bệnh nhân và
gia đình được thông báo về kết quả xét nghiệm
gen để giúp cho các bác sỹ tư vấn di truyền hoặc
lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Các thông
tin cá nhân được đảm bảo bí mật. Nghiên cứu
được tiến hành hoàn toàn vì mục đích khoa học,
không vì bất kỳ mục đích nào khác.
Chu trình nhiệt: Mồi methyl: 95oC/1 phút, 40
chu kỳ [95 oC /30 giây, 61 oC /30 giây, 68 oC /30
giây], 68oC /5 phút. Mồi unmethyl: 95oC/1 phút,
40 chu kỳ [95 oC /30 giây, 55 oC /30 giây, 68 oC
/30 giây], 68oC /5 phút.
Sản phẩm của đoạn khuếch đại mồi methyl
và unmethyl tương ứng là 103 bp và 97 bp. Các
sản phẩm này được điện di trên gel agarose
3%. Nước không chứa enzym nuclease làm
chứng âm.
3. Xử lý số liệu
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ
Phát triển khoa học và công nghệ Quốc gia
(NAFOSTED) trong đề tài mã số 106-YS.02-
2015.37.
Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm IBM
SPSS Statistic 20 (SPSS Inc, Chicago, USA).
Phân tích thống kê mô tả, xác định tỷ lệ methyl
III. KẾT QUẢ
1. Xác định sự methyl hóa promoter CDH1 với các mẫu bệnh phẩm
Hình 1: Kết quả MSP phát hiện methyl hóa CDH1 trên bệnh nhân UTDD lan tỏa
Giếng 1: Marker 100 bp, giếng 2-16: là mẫu của BN với mã tương ứng, giếng 17, giếng 19:
chứng dương methyl và unmethyl lấy từ mẫu bệnh nhân xác nhận bằng giải trình tự, giếng 18:
chứng âm là nước.
Ký hiệu: Un: unmethyl, M: methyl, L: vùng mô lành, U: là vùng mô bệnh.
64
TCNCYH 142 (6) - 2021
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Tiến hành kiểm tra sự methyl hóa promoter CDH1 trên mẫu ung thư dạ dày lan tỏa . Kết quả
trong các mẫu UTDD lan tỏa đãphát hiện có mẫu lên băng 103 bp với cặp mồi Methyl CDH1 và mẫu
lên băng 97 bp với bộ mồi Unmethyl CDH1 (Hình 1).
2. Phân tích tình trạng methyl hóa vùng promoter của gen CDH1 ở bênh nhân UTDD lan tỏa
Bảng 1. Tỷ lệ methyl hóa và unmethyl trong mô bệnh và mô lành tương ứng
Mô lành
Tổng
p
Methyl
Unmethyl
Methyl
25
1
13
5
38
6
Mô bệnh
Unmethyl
p = 0,034
Tổng
26
18
44
Tỷ lệ methyl hóa của nhóm mô bệnh (38/44, 86,4%) lớn hơn so với nhóm mô lành (26/44, 59,1%),
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,034, Fisher test) (Bảng 1).
IV. BÀN LUẬN
nghiên cứu chọn phương pháp PCR đặc hiệu
methyl hóa (MSP). Phương pháp MSP: dựa
trên một phản ứng hóa học của sodium bisulfit
với DNA, phản ứng này sẽ chuyển cytosines
không bị methyl hóa trong dinucleotide CpG
thành uracil hoặc UpG. Tuy nhiên, các cytosine
bị methyl hóa sẽ không bị chuyển đổi trong quá
trình này, và các đoạn mồi được thiết kế sẽ gối
lên trình tự CpG quan tâm, cho phép xác định
tình trạng methyl hóa của ADN như methyl hóa
hay không methyl hóa.
Các phương pháp để phân tích tình trạng
methyl hóa: Có rất nhiều phương pháp để phân
tích tình trạng methyl hóa ở vùng promoter của
1 gen, để lựa chọn phương pháp nào phù hợp
cần phải xem xét đến các yếu tố sau: mục đích
của nghiên cứu (tìm những sự thay đổi về di
truyền ngoại gen mới hay nghiên cứu về vị trí
methyl hóa của các gen đặc hiệu đã biết), số
lượng và chất lượng DNA (mô tươi hay mô
paraffin), yêu cầu về độ nhạy và đặc hiệu của
nghiên cứu, giá thành, hóa chất, trang thiết bị
hiện có ....8 Có 3 phương pháp chính phân tích
tình trạng methyl hóa ở vùng promoter của gen
là PCR đặc hiệu methyl hóa (MSP), phân tích
đường nóng chảy với độ phân giải cao đặc hiệu
methyl (MS-HRM), PCR giải trình tự trực tiếp
bisulfit (Direct bisulfite sequencing PCR) trong
đó độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp
MSP kém hơn.9 Tuy nhiên, mục đích của nghiên
cứu là xác định tình trạng methyl hóa của gen
CDH1 (gen đặc hiệu đã biết trước), chỉ cần định
tính sự có mặt của methyl trên vùng promoter
của gen này trên mẫu bệnh nhân, cách thực
hiện đơn giản, không cần các phần mềm phân
tích phức tạp, giá thành hợp lý. Vì vậy, nhóm
Trong nghiên cứu của chúng tôi đã chuẩn
hóa và xác định được tình trạng methyl và
unmethyl trên mô của 44 bệnh nhân UTDD lan
tỏa, trong đó tỷ lệ methyl hóa chiếm 86,4%. Tỷ
lệ này phù hợp với tác giả F. Graziano (19/24:
79,17%) và cao hơn nghiên cứu của Haroon
Rashid (52/80: 65%).4,10 Điều này có thể do
lượng mẫu của nghiên cứu của chúng tôi còn
thấp, cần phải làm trên số lượng lớn hơn.Tỷ
lệ methyl hóa trong vùng ung thư (86,4%) cao
hơn so với tỷ lệ methyl hóa trong vùng tế bào
lành (59,1%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
(p = 0.034). Tỷ lệ này phù hợp với nghiên cứu
của Haroon Rashid, năm 2016 trên bệnh nhân
TCNCYH 142 (6) - 2021
65
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
ung thư dạ dày lan tỏa,4 tỷ lệ trên mô bệnh nhân
viêm dạ dày mạn tính (41%) của Gyeong Hoon
Kang năm 2003.11
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel
RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics
2018: GLOBOCAN estimates of incidence
and mortality worldwide for 36 cancers in 185
countries. CA: a Cancer Journal for clinicians.
2018;68(6):394-424.
Ứng dụng trong nghiên cứu tình trạng
methyl hóa ở vùng promoter của gen CDH1:
Methyl hóa nổi lên như một cơ chế gây im lặng
các gen ức chế khối u, có thể sinh ung thư.
Nghiên cứu về sự đảo ngược tình trạng methyl
hóa trên mô hình tiền lâm sàng giúp phát triển
liệu pháp điều trị đích. Liệu pháp điều trị đích sử
dụng các chất có khả năng demethyl hóa như
5-aza-2-deoxycytidine (5-aza-dC) có thể áp
dụng cho những bệnh nhân bị methyl hóa nhiều
gen ức chế khối u trong đó có gen CDH1.12,13
2. Fock KM, Ang TL. Epidemiology of
Helicobacter pylori infection and gastric cancer
in Asia. Journal of gastroenterology and
hepatology. 2010;25(3):479-486.
3. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al.
E-cadherin germline mutations in familial gastric
cancer. Nature. 1998;392(6674):402-405.
Như vậy, nghiên cứu đã bước đầu đánh giá
được tình trạng tăng cường methyl hóa ở vùng
mô bệnh và mô lành tương ứng của bệnh nhân
ung thư dạ dày lan tỏa ở Việt Nam. Nghiên cứu
sẽ là bước đệm để tiến hành những nghiên
cứu sâu hơn liên quan đến việc đáp ứng thuốc
demethyl hóa trong ung thư dạ dày lan tỏa, đưa
ra một hướng đi mới trong điều trị ung thư dạ
dày lan tỏa.
4. Rashid H, Alam K, Afroze D, Yousuf A,
BandayM, KawoosaF. HypermethylationStatus
of E-Cadherin Gene in Gastric Cancer Patients
in a High Incidence Area. Asian Pacific journal
of cancer prevention: APJCP. 2016;17(6):2757-
2760.
5. Grady WM, Willis J, Guilford PJ, et al.
Methylation of the CDH1 promoter as the
second genetic hit in hereditary diffuse gastric
cancer. Nature genetics. 2000;26(1):16-17.
V. KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã phát hiện tỷ lệ methyl hóa
trong vùng ung thư (86,4%) cao hơn so với tỷ
lệ methyl hóa trong vùng tế bào lành (59,1%) ở
các bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa, sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,034).
6. Black MD, Kaneshiro R, Lai JI, Shimizu
DM. Hereditary diffuse gastric cancer
associated with E-cadherin germline mutation:
a case report. Hawai’i journal of medicine &
public health: a journal of Asia Pacific Medicine
& Public Health. 2014;73(7):204-207.
Lời cảm ơn
7. Kague E, Thomazini CM, Pardini MI,
Carvalho F, Leite CV, Pinheiro NA. Methylation
status of CDH1 gene in samples of gastric
mucous from Brazilian patients with chronic
gastritis infected by Helicobacter pylori. Arq
Gastroenterol. 2010;47(1):7-12.
Nghiên cứu được hỗ trợ với kinh phí của quỹ
Nafosted với đề tài khoa học cấp Bộ Y tế ”Nghiên
cứu tính đa hình và nhạy cảm của một số gen
liên quan đến nguy cơ ung thư dạ dày trên người
Việt Nam” và sự giúp đỡ của Trung tâm Kiểm
chuẩn chất lượng xét nghiệm y học, Trường Đại
Học Y Hà Nội.
8. Corso G, Roviello F, Paredes J, et al.
Characterization of the P373L E-cadherin
germline missense mutation and implication
for clinical management. European journal
66
TCNCYH 142 (6) - 2021
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
of surgical oncology: the journal of the
European Society of Surgical Oncology and
the British Association of Surgical Oncology.
2007;33(9):1061-1067.
11. Kang GH, Lee HJ, Hwang KS, Lee
S, Kim JH, Kim JS. Aberrant CpG island
hypermethylation of chronic gastritis, in relation
to aging, gender, intestinal metaplasia, and
chronic inflammation. The American journal of
pathology. 2003;163(4):1551-1556.
9. Barber M, Murrell A, Ito Y, et al.
Mechanisms and sequelae of E-cadherin
silencing in hereditary diffuse gastric cancer. J
Pathol. 2008;216(3):295-306.
12. Galmiche A, Rassow J, Doye A, et al.
The N-terminal 34 kDa fragment of Helicobacter
pylorivacuolatingcytotoxintargetsmitochondria
and induces cytochrome c release. Embo j.
2000;19(23):6361-6370.
10. Graziano F, Arduini F, Ruzzo A, et
al. Combined analysis of E-cadherin gene
(CDH1) promoter hypermethylation and
E-cadherin protein expression in patients with
gastric cancer: implications for treatment with
demethylating drugs. Annals of oncology :
official journal of the European Society for
Medical Oncology. 2004;15(3):489-492.
13. Keates S, Keates AC, Warny M, Peek
RM, Jr., Murray PG, Kelly CP. Differential
activation
of
mitogen-activated
protein
kinases in AGS gastric epithelial cells by
cag+ and cag- Helicobacter pylori. J Immunol.
1999;163(10):5552-5559.
Summary
HYPERMETHYLATION STATUS OF CDH1 GENE IN PATIENTS
WITH DIFFUSE GASTRIC CANCER
Gastric cancer (GC), especially diffuse gastric cancer, is a common malignancy in the
gastrointestinaltractwithapoorprognosis,early-onset,oftenfoundlatewhencancerhasmetastasized.
The CDH1 gene encodes the E-cadherin protein, which plays an important role in the adhesion
between epithelial cells, and loses expression of the E-cadherin protein, leading to increased tumor
progression and metastasis. CDH1 gene mutations are usually a point mutation and a heterozygous
pattern, so a second hit mechanism is needed to manifest the disease. Hypermethylation in the CDH1
gene promoter region is considered the 'second hit' mechanism most commonly encountered with
germline mutation causing diffuse gastric cancer. This study is to determined the hypermethylation
of the CDH1 gene promoter region using methyl-specific PCR (MSP) after bisulfite transfer in 44
patients diagnosed with diffuse gastric cancer. The hypermethylation in the tumour region (86.4%)
was higher than the hypermethylation in the normal region (59.1%); the difference was statistically
significant (p = 0.034). The studies of hypermethylation between tumor regions and normal adjacent
tissue, between patients with cancer and normal people with standardization of sensitivity and
specificity will create an indicator to assist in screenning the risk of spreading gastric cancer and
open up a hopeful new direction in the target treatment of diffuse gastric cancer.
Keywords: Diffuse gastric cancer, gastric cancer, CDH1 gene, methylation.
TCNCYH 142 (6) - 2021
67
6 trang
15/04/2022
2440
Bạn đang xem tài liệu "Nghiên cứu tình trạng tăng cường methyl hóa gen CDH1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- nghien_cuu_tinh_trang_tang_cuong_methyl_hoa_gen_cdh1_o_benh.pdf
