Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ hóa chứa Diclofenac
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ HÓA CHỨA DICLOFENAC
Nguyễn Mạnh Huy1, Trần Thị Bích Hiền1, Nguyễn Đăng Thoại1
TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát lựa chọn được công thức bào chế hệ vi tự nhũ hóa chứa diclofenac
(DIC) ổn định, khả năng hòa tan tốt DIC. Đối tượng và phương pháp: Khảo sát độ tan của
DIC trong các tá dược có khả năng tạo hệ vi tự nhũ. Xây dựng giản đồ pha từ các tá dược tiềm
năng chọn lựa bằng phương pháp pha loãng với nước và đánh giá cảm quan vi nhũ tương tạo
thành. Khảo sát khả năng tải DIC của các giá mang SMEDDS (DIC-SMEDDS) với tỷ lệ tải
5,0% - 10,0% - 12,5% (kl/kl) và đánh giá các tính chất cơ lý hóa về cảm quan, độ bền, thế zeta,
kích thước giọt và độ bền trong 3 môi trường pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8. Hàm lượng DIC trong
các thử nghiệm được định lượng bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng 261 nm. Kết quả: Xây
dựng được công thức và quy trình điều chế DIC-SMEDDS quy mô 100g đạt các chỉ tiêu đánh
giá gồm Capryol 90 - Labrasol: Cremophor EL (1:1) - Transcutol HP: Benzyl alcohol (1:1) với tỷ
lệ các pha là 20:35:45 (CT307) tải được DIC với tỷ lệ 10,0%, đạt được các yêu cầu về tính chất
lý hóa (kích thước giọt trung bình và thế zeta lần lượt là 43,12 nm và -29,3 mV; đạt độ bền
trong 3 môi trường pH khảo sát). Quy trình định lượng DIC bằng quang phổ UV-Vis tại bước
sóng 261 nm đạt yêu cầu quy trình phân tích. Kết luận: DIC-SMEDDS đã được xây dựng và
bào chế thành công ở quy mô 100g. Hệ đạt các chỉ tiêu cơ lý hóa theo yêu cầu SMEDDS, có độ
hòa tan cao. Đây là một giải pháp tiềm năng giúp cải thiện độ tan, độ bền đồng thời nâng cao
sinh khả dụng đường uống cho DIC cũng như để thiết kế dạng bào chế mới cho các hoạt chất
có khả năng hòa tan trong nước kém hoặc thuốc thuộc nhóm II (BCS).
* Từ khóa: Hệ vi tự nhũ hóa (SMEDDS); Diclofenac; Độ hòa tan cao; Sinh khả dụng.
Preparation and Formulation of Self-Microemulsifying Drug
Delivery System (SMEDDS) Containing Diclofenac
Summary
Objectives: To improve the solubility and bioavailability, SMEDDS with many outstanding
advantages were chosen for this study with the aim of preparing the formula of SMEDDS
containing DIC, which is durable, stable, and high-dissolution. Subjects and methods: Solubility
of DIC were investigated in several excipients capable of creating SMEDDS. Phase diagrams
were constructed from selected potential excipients by the water dilution method and
appearance evaluation. The DIC-loaded SMEDDS (DIC-SMEDDS) with a ratio of 5.0-10.0-
12.5% (w/w) were investigated and evaluated the appearance, stability, zeta potential,
droplet size, and stability profiles in 3 different pH buffer media (pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8).
1Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
Ngày nhận bài: 11/5/2021
Ngày bài báo được đăng: 28/5/2021
5
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
The most stable DIC-SMEDDS having high drug loading was reprepared. UV method at 261 nm
was used for the determination of DIC in the experiments. Results: The preparation process of
DIC-SMEDDS on a scale of 100g, including Capryol 90 - Labrasol: Cremophor EL (1:1) -
Transcutol HP: Benzyl alcohol (1:1) in the ratio of 20:35:45 (CT307) loaded 10.0% of DIC was
successfully prepared. This formula met the criteria of physical and chemical SMEDDS
properties with average droplet size and zeta potential of 43.12 nm and -29.3 mV, respectively.
DIC-SMEDDS showed the stability of DIC in 3 different pH media The UV method at 261 nm for
determination of DIC in the experiments met the requirements of an analytical procedure.
Conclusion: The DIC-SMEDDS was successfully formulated on a scale of 100g, met the
SMEDDS physico-chemical properties, had high dissolution. SMEDDS could be a potential
solution to improve solubility, durability, and oral bioavailability for DIC as well as to design a
new dosage form for the active substances with poor water solubility as a BCS class II agent.
* Keywords: SMEDDS; Diclofenac; High dissolution; Bioavaiability.
ĐẶT VẤN ĐỀ
dược chất [3]. SMEDDS bao gồm hỗn
hợp đẳng hướng của pha dầu, chất diện
hoạt/đồng diện hoạt và t ự t ạo thành vi
nhũ tương khi pha loãng trong nước [4].
Liều điều trị của DIC là 25 - 100 mg, do
vậy nghiên cứu này khảo sát lượng tải
DIC trong khoảng từ 25 - 50 mg để phát
triển hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa
của DIC. Mục tiêu: Khảo sát một số hệ tá
dược có khả năng tự nhũ hóa tạo vi nhũ
tương DIC để ứng dụng vào các dạng
bào chế.
Diclofenac (DIC) là dược chất thuộc
nhóm kháng viêm không steroid (NSAID),
nhóm dẫn xuất acid phenylacetic, có tác
dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt
nhanh, được sử dụng trong điều trị viêm
khớp mạn tính, viêm khớp do gút, giảm
đau sau phẫu thuật và viêm đa khớp [1].
Tuy nhiên, hiệu quả điều trị c ủa DIC bị
hạn chế do khả năng hòa tan trong nước
kém (0,012 mg/ml) dẫn đến khả n ăng
hấp thu qua đường uống thấp. DIC có
giá trị logP là 4,51 [2] và thuộc nhóm II
theo hệ thống phân loại sinh dược học
(Biopharmaceutical Classification Sysytem -
BCS). Việc nghiên cứu cải thiện độ tan,
cải thiện sinh khả dụng của DIC được các
nhà bào chế hiện nay rất quan tâm.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Nguyên vật liệu - trang thiết bị
* Nguyên vật liệu: Diclofenac (Trung Quốc,
TCCS), cremophor EL, labrasol, maisine CC,
labrafac PG, labrafil M1944CS, transcutol
HP, acrysol EL-135, peceol, plurol oleic
CC497, lauroglycol 90, capryol 90 (Pháp,
TCCS), benzyl alcohol, tween 80, kali
dihydrophosphat, natri hydroxid, acid
hydrocloric, methanol (Trung Quốc, TCCS),
florite R (Nhật, TCCS), syloid FP 244 (Mỹ,
TCCS). Các tá dược, dung môi, hóa chất
cần thiết khác cho thí nghiệm đạt tiêu
chuẩn dược dụng hay phân tích.
Trong số các phương pháp cải thiện
độ tan, hệ vi tự nhũ (Self Microemulsifying
Drug Delivery Systems - SMEDDS) có
nhiều ưu điểm như thành phần và
phương pháp bào chế đơn giản, dễ nâng
cấp quy mô, áp dụng cho cả dược chất
thuộc nhóm II, nhóm IV theo BCS. Đây
cũng là xu hướng của thế giới hiện nay
trong việc nghiên cứu cải thiện độ tan các
6
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
* Trang thiết bị: Cân kỹ thuật (Sartorius 0,45 µm, pha loãng bằng methanol đến
TE412 - Đức), cân phân tích (Kern ABS nồng độ thích hợp. Xác định nồng độ DIC
220-4 - Đức), máy đo kích thước nano và bằng phương pháp đo độ hấp thu ở bước
thế zeta (Zetasizer Nano S90 - Anh), máy sóng 261 nm. Từ k ết quả thu được, độ
ly tâm (Eppendorf Minispin - Đức), máy tan của DIC trong các tá dược được xác
đo quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV- định [5].
1601PC - Nhật Bản), máy thử độ hòa tan
(Erweka - Đức), máy khuấy từ gia nhiệt (2
mag MIX 6 - Đứ c), bể đun cách thủy có
bộ phận lắc, bể siêu âm, máy Vortex, tủ
đông, tủ lạnh, tủ ủ ấm và một số dụng cụ
thủy tinh.
- Xây dựng giản đồ pha:
Giản đồ pha được thiết lập để xác định
các vùng có khả năng điều chế giá mang
SMEDDS. Giản đồ pha được xây dựng
theo phương pháp pha loãng. Dựa trên
độ tan của DIC trong pha dầu, chất diện
hoạt, chất đồng diện hoạt, các tá dược
tiềm năng được dùng để thiết lập công
thức (CT) giá mang SMEDDS, tỷ lệ pha
dầu dao động từ 15 - 30%, chất diện hoạt
từ 30 - 50%, chất đồng diện hoạt từ
20 - 55%.
2. Phương pháp nghiên cứu
* Xây dựng công thức và quy trình bào
chế SMEDDS chứa DIC (DIC-SMEDDS):
- Khảo sát độ tan của DIC trong một số
tá dược:
Độ tan của DIC trong các pha dầu,
chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt có
khả năng tạo hệ vi tự nhũ được khảo sát
bằng phương pháp quá bão hòa.
Cân từng thành phần pha dầu, chất
diện hoạt, chất đồng diện hoạt theo mỗi
CT cho vào eppendorf 2 ml. Lắc hỗn hợp
đến khi đạt sự đồng nhất và để tại nhiệt
độ phòng trong 24 giờ. Sau đó, pha loãng
hệ 100 lần với nước cất và đánh giá cảm
quan (bảng 1) [3]. Chọn các h ệ tá dược
tạo hỗn hợp trong suốt hoặc trong mờ
trong vùng hình thành vi nhũ tương trên
Lấy một lượng dư DIC cho vào
eppendorf loại 2 ml có ch ứa sẵn 1 ml
từng loại tá dược. Hỗn hợp thu được đem
lắc trong 1 phút, siêu âm trong 10 phút,
để ổn định tại nhiệt độ phòng trong vòng
24 giờ. Dịch thu được đem ly tâm 5.000 giản đồ pha. Các hệ này được khảo sát
khả năng tải DIC trong thử nghiệm tiếp theo.
vòng/phút trong 10 phút, lọc qua màng lọc
Bảng 1: Phân loại khả năng tự nhũ của hệ SMEDDS.
Nhóm
Tính chất nhũ tương hình thành*
(*) Hệ SMEDDS nếu đạt mức I hoặc II
I
Hình thành nhũ tương nhanh trong vòng 1 phút, nhũ tương trong suốt hoặc ánh xanh
Hình thành nhũ tương nhanh trong vòng 2 phút, nhũ tương trong suốt hoặc ánh xanh
Hình thành nhũ tương chậm trong vòng 3 phút và tạo thành một chất lỏng trắng sữa
Hình thành nhũ tương chậm hơn 3 phút và xuất hiện vài giọt dầu
II
III
IV
V
Khó hình thành nhũ tương, xuất hiện giọt dầu
Nguồn: “Bioavailability Enhancement of Poorly Soluble Drugs By Smedds: A Review”
Jaiswal P. and Aggarwal G. (2017) [3].
7
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
Pha loãng các DIC-SMEDDS 100 lần
với nước cất, tiến hành các thử nghiệm
sau:
- Khảo sát khả n ăng tải của hệ
SMEDDS nền đã được thiết lập:
Đối với mỗi hệ dược chất được chọn,
các hệ giá mang SMEDDS được khảo sát
tỷ lệ tải DIC với 3 m ức lần lượt là 5,0%,
10,0% và 12,5% (kl/kl).
- Ly tâm: Vi nh ũ tương hình thành từ
pha loãng 100 lần trong nước cất các
DIC-SMEDDS được đem đi ly tâm với tốc
độ 10.000 vòng/phút trong thời gian 15
Cân chính xác 0,5g hỗn hợp từng CT
tá dược của giá mang SMEDDS cho vào
eppendorf 2 ml rồi lắc trong 1 phút và siêu
âm trong 10 phút đến khi đồng nhất. Cân
chính xác lượng DIC theo tỷ lệ được chọn
cho tiếp vào, lắc trong 1 phút và siêu âm
trong 10 phút, rồi để t ại nhiệt độ phòng
trong 24 giờ. Ly tâm tốc độ 5.000
vòng/phút trong 10 phút. Các CT kết tủa
bị loại bỏ. Các CT đạt yêu cầu được pha
loãng 100 lần bằng nước cất, quan sát
các CT sau 2, 4, 8 giờ và đánh giá cảm
quan để xác định các CT đạt yêu cầu. Tỷ
lệ t ải phù hợp được chọn cho các thử
nghiệm tiếp theo.
phút. Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra s
ự
kết tủa, kết bông hay hiện tượng tách lớp.
- Chu kỳ đông - rã đông: Thực hiện với
6 chu kỳ, thời gian mỗi chu kỳ là 12 giờ (6
giờ để đông và 6 giờ rã đông). Hệ đạt yêu
cầu khi không xảy ra sự kết tủa, kết bông
hay tách lớp.
- Chu kỳ nhiệt độ nóng - lạnh: Thực
hiện với 6 chu kỳ, thời gian mỗi chu kỳ là
12 giờ (6 giờ tại nhiệt độ 40C và 6 gi ờ để
tại nhiệt độ phòng). Hệ đạt yêu cầu khi
không xảy ra s ự k ết tủa, kết bông hay
tách lớp.
- Xác định ảnh hưởng pH lên độ bền
vững DIC-SMEDDS:
- Phương pháp điều chế SMEDDS
chứa DIC (DIC-SMEDDS):
Thời gian hệ đạt độ b ền: Pha loãng
các DIC-SMEDDS 100 lần trong môi
trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 và để trong 24
giờ tại nhiệt độ phòng, ghi nhận thời gian
mà DIC bị tủa lại, hệ bị đục hoặc thay đổi
màu sắc theo thời gian. Lựa chọn CT đạt
yêu cầu cho thử nghiệm tiếp theo.
Công thức hệ vi tự nhũ với tỷ lệ tải DIC
thích hợp được chuẩn bị như sau: Cân
chính xác 0,5g hệ tá d ược theo tỷ lệ có
sẵn cho vào eppendorf 2 ml, lắc trong 1
phút và siêu âm trong 10 phút đến khi
đồng nhất. Cân chính xác lượng DIC cho
vào hệ, lắc trong 1 phút và siêu âm trong
10 phút đến đồng nhất, rồi để tại nhiệt độ
phòng trong 24 giờ, sau đó ly tâm với tốc
độ 5.000 vòng/phút trong 10 phút để kiểm
tra xem DIC có b ị kết tủa lại hay không.
Các DIC-SMEDDS sau khi chuẩn bị xong
để trong 48 giờ trước khi tiến hành các
đánh giá tiếp theo.
- Đo phân bố kích th ước giọt vi nh ũ
tương tạo thành và thế zeta:
Các mẫu DIC-SMEDDS đạt yêu cầu
độ bền nhiệt động, độ bền trong các môi
trường pH được đo phân bố kích thước
hạt và thế zeta. Các mẫu được pha loãng
100 lần rồi tiến hành đo phân bố kích
thước hạt và thế zeta trên thiết bị
Zetasizer Nano S90. Lựa chọn hệ có kích
thước, phân bố kích thước hạt và thế
zeta đạt yêu cầu SMEDDS.
* Khảo sát đánh giá tính chất của DIC-
SMEDDS:
- Xác định độ bền nhiệt động của DIC-
SMEDDS:
8
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
- Xác định biến thiên lượng diclofenac chất và tá d ược cho vào cốc becher, sau
trong các môi trường pH khác nhau theo
thời gian:
đó khuấy đều trên máy khuấy từ và pha
loãng 100 lần với các môi tr ường pH.
Mẫu sau khi pha loãng được để trên bể
cách thủy có bộ phận lắc tại 370C tạo môi
trường lẫn chuyển động mô phỏng hệ tiêu
hóa rồi rút mẫu lần lượt vào các thời điểm
0,5 giờ - 1 gi ờ - 2 gi ờ - 4 gi ờ - 6 gi ờ - 8
giờ để xác định lượng diclofenac (%) có
trong mẫu.
Mẫu DIC-SMEDDS đạt yêu cầu về
kích thước giọt và thế zeta được lựa chọn
để xác định biến thiên lượng DIC trong 3
môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 nhằm xác
định một cách tương đối khả n ăng giải
phóng hoạt chất từ hệ tự nhũ. Tiến hành
bằng cách cân 100g hỗn hợp gồm hoạt
KẾT QUẢ
1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế SMEDDS chứa DIC
* Khảo sát độ tan của DIC trong một số tá dược tiềm năng:
Biểu đồ 1: Kết quả độ tan của DIC trong các tá dược khảo sát.
Kết quả độ tan của DIC trong các tá dược khảo sát được trình bày trong biểu đồ 1
cho thấy với pha dầu, độ tan của DIC giảm dần theo thứ tự capryol 90 > labrafac PG >
peceol > acrysol EL-135 > maisine CC > plurol oleic CC 497. Capryol 90, labrafac PG
và peceol được lựa chọn để xây dựng giản đồ pha. Với nhóm chất diện hoạt và đồng
diện hoạt, độ tan của DIC giảm dần theo thứ tự: Transcutol HP > lauroglycol 90 >
labrasol > cremophor EL > tween 80 > labrafil M1944CS. Transcutol HP được lựa chọn
làm chất đồng diện hoạt, các chất diện hoạt được lựa chọn cho các khảo sát là
labrasol và lauroglycol 90. Cremophor EL mặc dù có khả năng hòa tan DIC thấp nhưng
để tăng khả năng diện hoạt nên được lựa chọn phối hợp cùng các chất diện hoạt khác
để khảo sát các CT [4, 6]. Bên cạnh đó, do hệ tá dược xây dựng cần có khả năng tải
cao nên benzyl alcohol (BA) được thêm vào với trò đồng diện hoạt, giúp tăng khả năng
hòa tan của hệ đối với DIC [7].
9
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
* Xây dựng giản đồ pha:
Bảng 2: Kết quả cảm quan các hệ giá mang SMEDDS được chọn để khảo sát.
Pha dầu
(Oil)
Chất đồng diện hoạt
(Co-S)
Điểm đánh giá
cảm quan
CT
Chất diện hoạt (Sur)
Labrasol
CT1
CT2
CT3
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
IV, V
IV, V
I, II
Lauroglycol 90
Labrasol:Cremophor EL (1:1)
Lauroglycol 90:Cremophor EL
(1:1)
III, IV
CT4
Capryol 90
Transcutol HP:BA (1:1)
CT5
CT6
CT7
Labrafac PG Labrasol
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
IV, V
IV, V
II, III
Labrafac PG Lauroglycol 90
Labrafac PG Labrasol:Cremophor EL (1:1)
Labrafac PG Lauroglycol 90:Cremophor EL
(1:1)
III, IV
CT8
CT9
Transcutol HP:BA (1:1)
Peceol
Labrasol
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
Transcutol HP:BA (1:1)
III, IV
IV,V
CT10 Peceol
CT11 Peceol
Lauroglycol 90
Labrasol:Cremophor EL (1:1)
III, IV
III, IV
Lauroglycol 90:Cremophor EL
(1:1)
CT12 Peceol
Transcutol HP:BA (1:1)
Vùng hình thành
vi nhũ tương
Biểu đồ 2: Giản đồ pha tạo thành từ CT7 (trái) và CT3 (phải).
Kết quả xây dựng giản đồ pha được 15,0 - 40,0%, chất diện hoạt nằm trong
trình bày trong bảng 2 và biểu đồ 2. Giản khoảng từ 10,0 - 50,0% và tỷ lệ phần trăm
đồ ba pha (pseudo-ternary diagram) cho của chất đồng diện hoạt tương ứng với
mỗi tổ hợp được thiết lập với tỷ lệ phần trục thứ 3. Tỷ l ệ phần trăm tương ứng
trăm của pha dầu nằm trong khoảng từ giữa 3 thành phần được thiết lập dựa trên
10
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
kinh nghiệm từ các bài báo khác liên hiện nhũ t ương trắng sữa. Do vậy, hai
quan đến giản đồ pha bậc ba giả công thức trên sẽ được lựa chọn nghiên
SMEDDS, trong đó sự xuất hiện của dầu cứu khả năng
t ải dược chất của hệ
được đảm bảo, phần trăm chất diện hoạt trong thử nghiệm tiếp theo.
≤ 50,0% để giảm kích ứng đối với hệ tiêu
* Khảo sát khả n ăng tải dược
chất:
Kết quả thể hiện trong bảng 3 cho thấy
hóa của con người. Sự kết hợp không có
cremophor EL (CT1-2-5-6-9-10) tạo thành
nhũ tương đục như sữa khi pha loãng với
nước cất; trong khi dạng kết hợp
lauroglycol 90/cremophor EL: Cremophor
EL với pha dầu peceol cũng cho cảm
các hệ được tạo thành từ CT3 có khả
năng tải tốt với tỷ l ệ 5,0% và 10,0%.
Riêng các hệ được tạo thành từ CT7 ch ỉ
tải tốt DIC với tỷ lệ 5,0%. Ở tỷ lệ 12,5%,
phần lớn các hệ tạo thành từ cả CT3 và
CT7 đều tạo thành hệ nhũ tương đục như
sữa khi pha loãng 100 lần với nước cất và
tạo kết tủa sau 4 - 8 giờ.
quan không
đạt khi pha loãng với
nước cất. Trong các tổ hợp khảo sát, CT3
và CT7 cho thấy khả năng nhũ hóa tốt khi
pha loãng với nước, mặc dù CT7 vùng
tạo vi nhũ tương hẹp hơn CT3 do có xuất
Bảng 3: Kết quả đánh giá khả năng tải DIC trong các hệ SMEDDS khảo sát từ CT3
và CT7.
Tỷ lệ tải DIC (%) Thành phần CT (%)
Tỷ lệ tải DIC (%)
Thành phần CT (%)
CT
CT
5,0 10,0 12,5 Oil Sur
Co-S
5,0 10,0 12,5
Oil
Sur
Co-S
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
T
15
15
15
15
15
20
20
20
20
20
25
25
25
25
30
35
40
45
50
30
35
40
45
50
30
35
40
45
55
50
45
40
35
50
45
40
35
30
45
40
35
30
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
717
714
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
Đ
Đ
Đ
T
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
15
15
15
15
15
20
20
20
20
20
25
25
25
25
30
35
40
45
50
30
35
40
45
50
30
35
40
45
55
50
45
40
35
50
45
40
35
30
45
40
35
30
T
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
T
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
T
Đ
315
316
T
T
T
T
Đ
Đ
25
30
50
30
25
40
715
716
T
T
Đ
Đ
Đ
Đ
25
30
50
30
25
40
11
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
CT
Tỷ lệ tải DIC (%) Thành phần CT (%)
CT
Tỷ lệ tải DIC (%)
Thành phần CT (%)
5,0 10,0 12,5 Oil Sur
Co-S
35
5,0 10,0 12,5
Oil
30
30
30
30
Sur
35
40
45
50
Co-S
35
317
318
319
320
T
T
T
T
T
T
T
T
Đ
Đ
Đ
Đ
30
30
30
30
35
40
45
50
717
718
719
720
T
T
T
T
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
30
30
25
25
20
20
T: Trong suốt; Đ: Đục
Nhằm làm giảm kích ứng đối với CT 306 và CT 307 với hệ tá d ược là
capryol
90:labrasol/cremophor
EL
hệ tiêu hóa, các hệ giá mang sử d ụng
nồng độ chất diện hoạt ≤ 50% và khảo sát
tỷ l ệ pha dầu từ 15 - 30%. Kết quả
từ b ảng 3 cho phép dự đoán CT307 và
CT313 có tiềm năng tốt nhất do tạo được
vi nhũ tương bền, ổn định khi pha loãng
100 lần trong nước cất ở tỷ lệ tải 12,5%.
(1/1):transcutol HP/benzyl alcohol (1/1)
theo tỷ lệ 15:70:55 đã vượt qua tất cả các
thử nghiệm, trong khi các hệ khác bị loại
trong ít nhất một thử nghiệm.
* Ảnh hưởng của pH lên độ bền vững
của DI-SMEDDS:
Ảnh hưởng của điều kiện pH được
nghiên cứu để xác định sơ b ộ tính ổn
định của thuốc khi đi qua hệ tiêu hóa, nơi
pH tăng từ 1,2 - 6,8. Kết quả trong bảng 4
chỉ ra rằng môi trường pH của đường tiêu
hóa không ảnh hưởng đến độ b ền của
2. Khảo sát đánh giá tính chất hệ
DIC-SMEDDS
* Độ b ền nhiệt động của các DIC-
SMEDDS:
Kết quả độ bền nhiệt động của các
DIC-SMEDDS trong bảng 4 cho thấy DIC-SMEDDS.
Bảng 4: Kết quả độ bền nhiệt động và tác động của pH lên các DIC-SMEDDS.
CT
Ly tâm
Đ K
KĐ K
KĐ
Chu kỳ Đ-RĐ
Chu kỳ N-L
pH 1,2
pH 4,5
pH 6,8
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
Đ K
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
KĐ K
KĐ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ K
Đ
Đ
Đ
Đ K
Đ K
Đ K
Đ
Đ
12
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
CT
Ly tâm
Đ K
KĐ
Đ
Chu kỳ Đ-RĐ
Chu kỳ N-L
pH 1,2
pH 4,5
pH 6,8
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ K
Đ K
Đ
Đ
Đ
Đ K
KĐ
KĐ
KĐ
KĐ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ
Đ K
Đ K
Đ K
Đ
Đ K
Đ K
Đ
LT: Ly tâm; Đ-RĐ: Chu kỳ đông-rã đông; N-L: Chu kỳ nóng lạnh; Đ: Đạt; KĐ: Không đạt.
* Kết quả đo kích thước giọt và thế zeta của vi nhũ tương:
Cân 100 mg hệ DIC-SMEDDS với tỷ lệ tải hoạt chất 10,0% và pha loãng 100 lần với
nước cất, đem đo kích thước và thế zeta thu được kết quả trong biểu đồ 3.
Biểu đồ 3: Kết quả kích thước giọt và thế zeta của của CT 306 (trái) và CT 307 (phải).
Kết quả đo kích thước giọt, thế zeta của CT 306 và CT 307 cho thấy hệ vi nhũ
tương được tạo thành từ hai hệ này có kích thước nằm trong khoảng 20 nm - < 200 nm,
trong đó phần lớn giọt vi nhũ tương tạo thành có kích thước từ 100 nm trở xuống.
Thế zeta có giá trị tuyệt đối > 25 cho thấy khả năng tạo hệ vi nh ũ tương bền, tránh
được hiện tượng tách lớp, kết tủa xảy ra do hiệu ứng tương tác tĩnh điện. Từ kết quả
trên, CT 307 với dải phân bố kích thước giọt và thế zeta tốt hơn được chọn để thực
hiện thử nghiệm đo lượng DIC biến thiên theo thời gian trong các môi trường pH
khác nhau.
13
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
* Xác định biến thiên lượng diclofenac trong các môi trường pH khác nhau theo
thời gian:
Biến thiên lượng diclofenac (%) theo thời gian trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và
6,8 được tiến hành trên máy đo độ hòa tan, rút mẫu phân tích theo thời gian và kết quả
được thể hiện trong bảng 5.
Bảng 5: Lượng diclofenac (%) trong các môi trường pH theo thời gian.
Thành phần DIC (%) theo thời gian
CT 307
Thời gian
0,5 giờ
pH 1,2
94,36
98,66
99,12
98,88
97,94
96,90
pH 4,5
95,01
97,85
99,17
99,02
97,96
97,45
pH 6,8
95,75
99,60
98,45
98,05
97,95
95,80
1 giờ
2 giờ
4 giờ
6 giờ
8 giờ
Kết quả trên cho thấy diclofenac được giải phóng nhanh từ hệ DIC-SMEDDS khi
hòa loãng vào cả 3 môi trường pH và l ượng diclofenac không giảm đi đáng kể (sau 8
giờ đều còn trên 95% đối với cả 3 môi trường), từ đó cho thấy hệ DIC-SMEDDS trong
bào chế được có độ hòa tan cao và ổn định trong đường tiêu hóa.
* Kết quả định lượng DIC trong hệ vi tự nhũ hóa:
Kết quả định lượng hàm lượng DIC có trong h ệ tự nhũ tạo vi nhũ tương được thể
hiện trong bảng 6.
Bảng 6: Kết quả định lượng hàm lượng DIC trong CT 307.
CT
Clt C
1 C
9,8%
2 C
9,9%
3 C
9,8%
tb (n = 3)
307
10,0%
9,83% 0,07%
Kết quả định lượng hàm lượng DIC trong CT 307 đạt yêu cầu.
BÀN LUẬN
của DIC. Labrasol là chất diện hoạt được
chọn khi so với lauroglycol 90 bởi khả
năng nhũ hóa cao hơn, đồng thời khả
năng hòa tan DIC khá tốt. Tuy nhiên, các
kinh nghiệm và thí nghiệm đã chứng minh
chỉ labrasol không thể t ạo vi nhũ t ương
bền khi pha loãng SMEDDS với nước cất.
Cremophor EL được chứng minh là có
Các thử nghiệm về độ tan của DIC
trong các giá mang khác nhau chỉ ra
capryol 90 và labrafac PG là pha dầu tiềm
năng nhất để t ạo ra SMEDDS có ch ứa
DIC, trong khi transcutol HP với độ hòa
tan cao nhất chỉ được chọn làm chất
đồng diện hoạt, hỗ trợ c ải thiện độ tan
14
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
khả năng nhũ hóa cao, đã được chọn để mặt của các giọt dầu thường là âm do sự
bổ sung với tỷ lệ 1:1 vào labrasol làm hệ
chất diện hoạt tiềm năng cao hơn. Bên
cạnh đó, benzyl alcohol được lựa chọn để
bổ sung vào chất đồng diện hoạt theo tỷ
lệ 1:1 với transcutol HP nhằm tăng khả
năng tải hoạt chất. Các thử nghiệm đã chỉ
ra sự kết hợp của capryol 90 dưới dạng
pha dầu, cremophor EL và labrasol (1:1,
kl/kl) làm chất diện hoạt, transcutol HP và
BA (1:1, kl/kl) như chất đồng diện hoạt đã
được chọn để xây dựng SMEDDS có
chứa DIC với tỷ l ệ l ần lượt là 20:30:50
(CT306) hoặc 20:35:45 (CT307). Chất
diện hoạt trong công thức đạt tỷ lệ < 40%,
giảm đáng kể khả n ăng kích ứng hệ
tiêu hóa.
hiện diện của các acid béo tự do, thế zeta
giúp dự đoán độ ổn định và hiệu ứng keo
tụ trong các h ệ vi nh ũ t ương, khi giá trị
thế zeta cao (trị tuyệt đối > 30 mV) duy trì
hệ thống ổn định, nếu giảm xuống dưới
mức này, chất keo sẽ kết tụ lại do các lực
hấp dẫn [8].
Nghiên cứu cho thấy, SMEDDS đã
chứng minh là cải thiện đáng kể khả năng
hòa tan và sinh khả d ụng đường uống
của DIC. Với những thử nghiệm khả
quan, SMEDDS sẽ tiếp tục được nghiên
cứu nhiều hơn cho các thuốc khác có độ
tan kém trong nước, để ứng dụng trong
hệ phân phối thuốc thuộc nhóm II và
nhóm IV trên quy mô công nghiệp.
Quá trình SMEDDS được thiết lập cho
thấy sự đơn giản để thực hiện với các
công cụ c ơ b ản và phương pháp đơn
giản. Ảnh hưởng của các thí nghiệm về
pH cho thấy DIC hầu như không bị phân
hủy ở pH 1,2; 4,5 và 6,8 cũng như có sự
phóng thích tương đối nhanh từ h ệ
SMEDDS.
KẾT LUẬN
Công thức DIC-SMEDDS đã được xây
dựng và bào chế thành công ở quy mô
100g. Các thử nghiệm đã chỉ ra CT 307
đạt các chỉ tiêu c ơ lý hóa theo yêu cầu
SMEDDS, chứng minh hệ vi t ự nhũ hóa
có thể là một giải pháp tiềm năng giúp cải
thiện độ hòa tan, đồng thời nâng cao sinh
khả dụng đường uống cho DIC.
Theo liều DIC đường uống, tỷ l ệ t ải
thuốc được chọn để sàng lọc. Kết quả
cho thấy SMEDDS được lựa chọn có thể
tải được DIC với tỷ lệ 10,0%. Kích thước
giọt của vi nhũ tương từ DIC-SMEDDS là
từ 20 nm - < 200 nm, với kích thước trung
bình khoảng 43,12 nm đã chứng minh vi
nhũ t ương được hình thành thành công
từ nghiên cứu này. Ngoài ra, thế zeta của
hệ vi nhũ tương tạo được là -29,3 4,55
mV, chứng minh vi nhũ tương tạo thành
đạt độ bền nhiệt động học. Điện thế zeta
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y t ế. Dược thư Quốc gia Việt Nam
(lần xuất bản thứ hai). Nhà xuất bản Y học,
Hà Nội. Chuyên luận Diclofenac 2018: 515-518.
2. Krisztina Takács-Novák, Karl J Box,
Alex Avdeef. Potentiometric pka determination
of water-insoluble compounds: Validation
study in methanol/water mixtures. International
được sử d ụng để xác định điện tích bề Journal of Pharmaceutics 1997; 151(2):275-248.
15
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2021
3. Jaiswal P, Aggarwal G. Bioavailability
enhancement of poorly soluble drugs by
smedds: A review. Journal of Drug Delivery
and Therapeutics 2017; 7(1):98-109.
6. Nasr A, Gardouh A, Ghonaim H, et al.
Effect of oils, surfactants and cosurfactants on
phase behavior and physicochemical properties
of self-nanoemulsifying drug delivery system
(snedds) for irbesartan and olmesartan.
International Journal of Applied Pharmaceutics
2016; 8(1):17-24.
4. Khan B, Bakhsh S, Khan H, et al. Basics
of self micro emulsifying drug delivery system.
Journal of Pharmacy and Alternative Medicine
2012; 1:17-20.
7. Myoung-Ki Baek, Jong-Hwa Lee, et al.
Self-microemulsifying drug-delivery system for
improved oral bioavailability of pranlukast
hemihydrate: Preparation and evaluation.
International Journal of Nanomedicine 2017;
8:167-176.
5. Wu Lan, et al. A Self-microemulsifying
drug delivery system (smedds) for a novel
medicative compound against depression:
A preparation and bioavailability study in rats.
American Association of Pharmaceutical
Sciences 2015; 16(5):1051-1058.
8. Tarek M. Ibrahim. Self-emulsifying drug
delivery formulations. Zagazig J. Pharm. Sci.
2018; 27(1):1-21.
16
12 trang
18540
Free
Bạn đang xem tài liệu "Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ hóa chứa Diclofenac", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- nghien_cuu_bao_che_he_vi_tu_nhu_hoa_chua_diclofenac.pdf
