Bài thuyết trình Hiểu biết mới về cơ sở di truyền của những hội chứng loạn nhịp tim - Vũ Minh Phúc
HIỂU BIẾT MỚI VỀ CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA
NHỮNG HỘI CHỨNG LOẠN NHỊP TIM
PGS.TS. Vũ Minh Phúc
NỘI DUNG
1. Những hội chứng loạn nhịp tim di truyền
2. Công nghệ chẩn đoán di truyền các loạn nhịp tim
3. Điều trị gen các loạn nhịp tim di truyền
1. NHỮNG HỘI CHỨNG LOẠN NHỊP TIM DI TRUYỀN
1. Hội chứng QT dài
2. Hội chứng Brugada
Long QT Syndrome (LQTS)
1/2000 trẻ sinh sống
Brugada’s Syndrome
0,1-1%
Nhịp nhanh thất đa dạng Cathecholaminergic polymorphic
3.
hiếm
do cathecholamine
ventricular tachycardia (CPVT)
4. Hội chứng QT ngắn
5. Rung thất vô căn
Short QT Syndrome (SQTS)
< 2%
Idiopathic ventricular Fibrillation (IVF)
Hiếm
Bệnh hệ dẫn truyền tim Progressive cardiac conduction system
50% trường hợp
block nhĩ-thất
6.
tiến triển
disease (PCCD)
→ LOẠN NHỊP THẤT → ĐỘT TỬ
1.1. HỘI CHỨNG QT DÀI BẨM SINH (LQTS)
• QTc 480 msec + không triệu chứng hoặc
QTc 460 msec + ngất
• Nguyên nhân: đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp protein các kênh ion trên màng tế
bào cơ tim → kéo dài thời gian tái cưc → QT dài
• Cơ chế gây loạn nhịp thất trong LQTS
A. Điện thế hoạt động
Những nguyên nhân khác nhau
Ngoại tâm thu thất xuất hiện tự nhiên do chênh lệch tái cực
B. ECG
C. Đoạn QT
Những đột biến gen liên quan với LQTS
Type & subtype
NST thường
Di truyền
Romano-Ward syndrome (99%)
LQT1
11p15.5
7q36.1
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
Kiểu trội
LQT2
LQT3
3p21-24
4q25-26
22q22.12
3p25.3
LQT4
LQT5-6
LQT9
LQT10
11q23.3
7q21.2
LQT11
LQT12
20q11.21
11q24.3
14q32.11
2p21
LQT13
LQT14
LQT15
LQT16
19q13.32
Jervell & Lange-Nielsen syndrome
JNL1
11p15.4-5
21q22.12
17q24.3
Kiểu lặn
Kiểu lặn
Kiểu trội
Kiểu trội
JNL2
Andersen–Tawil - LQT7
Timothy syndrome - LQT8
12p13.33
Bình thường
1.2. HỘI CHỨNG BRUGADA
Điện thế
hoạt động
xuyên màng
• Tần suất: cao ở châu Á, cao nhất ở Đông
Nam Á, cao ở BN tâm thần phân liệt
• Giới: Nam:nữ = 9:1
ECG (V2)
• Tuổi trung bình lúc chẩn đoán: 41 tuổi
• Nguyên nhân: đột biến các gen điều khiển
sự tổng hợp protein các kênh ion trên
màng tế bào, di truyền trên NST thường
thể trội
Chênh lệch
điện thế
xuyên màng
Điện thế
hoạt
→ bất thường dòng ion ra vào tế bào cơ
động
tim qua các kênh
→ Chênh lệch điện thế xuyên màng
V1
• Sốt là yếu tố kích động dẫn tới ngưng tim
Type
BrS1
BrS2
BrS3
BrS4
BrS5
BrS6
BrS7
Gen
Vị trí
Protein
Tần suất
20-25%
Hiếm
SCN5A
GPD1L
CACNA1C
CACNB2
SCN1B
KCNE3
SCN3B
3p22.2
3p22.3
12p33.3
-subunit Nav1.5 sodium channel
Glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like
-subunit 1C Cav2b calcium channel
1-2%
10p12.33-p12.31 -subunit Cav2b calcium channel
1-2%
19q13.11
11q13.4
11q24.1
-subunit Nav1 sodium channel
-subunit MiRP2 potassium channel
-subunit Nav3 sodium channel
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated channel 4
BrS8
HCN4
15q24.1
Hiếm
BrS9
KCND3
KCNJ8
1p13.2
-subunit KV4.3 potassium channel
-subunit KIR6.1 potassium channel
-subunit Cav21 calcium channel
-subunit potassium channel
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
Hiếm
1-16%
Hiếm
Hiếm
BrS10
BrS11
BrS12
BrS13
BrS14
BrS15
BrS16
BrS17
BrS18
BrS19
BrS20
BrS21
BrS22
BrS23
12p12.1
Type 1: ST chênh lên dạng vòm
- Điểm J 0,2 mV
- STmax > ST max40 > STmax80
- Sóng T: dưới hoặc trên đường đẳng điện
- 0,4 mV Stmax-STmax40
CACNA2D1 7q21.11
KCNE5
RANGRF
KCND2
TRPM4
SCN2B
PKP2
Xq23
17p13.1
7q31.31
19q13.33
11q23.3
12p11.21
12p12.1
3p14.3
RAN guanine nucleotide release factor
-subunit KV4.2 potassium channel
Calcium-activated nonselective ion channel
-subunit Nav2 sodium channel
Plakophillin 2
Type 2/3: ST chênh lên dạng yên xe
- Điểm J 0,2 mV
- Điểm J STmin
- Đỉnh T > STmin > 0 mV
ABCC9
SLMAP
KCNH2
SCN10A
FGF12
ATP-sensitive potassium channel
Sarcolemma-associated protein
-subunit of HERG potassium channel
-subunit NAv1.8 sodium channel
Fibroblast growth factor 12
Type S: ST chênh lên dạng vòm nhẹ
- 0,2 mV > điểm J 0,1 mV
- STmax > ST max40 > STmax80
- Sóng T: dưới hoặc trên đường đẳng điện
- 0,4 mV STmax-STmax40 0,04 mV
- STmax40-STmax80 0,04 mV
7q36.1
3p22.2
3q28-q29
7q21.11
SEMA3A
Semaphorin family protein
• Cơ chế sinh loạn nhịp tim trong HC Brugada
Sự không đồng nhất nội tại
Mất vòm cong thời gian
điện thế hoạt động ở
thượng tâm mạc
Ly tán tái cực
Ly tán tái cực xuyên màng
Xuyên thành
Thượng tâm mạc
Vòng vào lại giai đoạn II ở
thượng tâm mạc thất phải
VT/VF do vòng vào lại giai
đoạn II
Khoảng QT
Đoạn ST
Vòng vào lại giai đoạn II
Ngoại tâm thu
Nhịp nhanh thất (VT)/rung thất (VF)
(vòng vào lại)
Serge Sicouri, Charles Antzelevitch. Sudden cardiac death secondary to antidepressant andantipsychotic drugs. Expert Opin Drug Saf. 2008 March ; 7(2): 181–194.
1.3. NHỊP NHANH THẤT ĐA DẠNG DO CATHECHOLAMINE
(Cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: CPVT)
• Chẩn đoán: Khi cathecholamine máu tăng, nhịp tim > 100/phút → CPVT xảy ra với QRS
nhiều dạng khác nhau trên cùng 1 chuyển đạo.
• Nguyên nhân: đột biến các gen sau
Type Gen
Vị trí
Di truyền
Ghi chú
CPVT1 RYR2 1q42.1-q43 Kiểu trội
CPVT2 CASQ2 1p13.3-p11 Kiểu lặn
Thụ thể Ryanodine - phóng thích calcium từ lưới võng nội mô
Calsequestrin - protein gắn calcium trong lưới võng nội mô
Protein going men trans-2,3-enol-CoA reductase - tương tác
với thụ thể ryanodine & calsequestrin
CPVT3 TECRL 7p22-p14 Kiểu lặn
CPVT4 CALM1 14q32.11 Kiểu trội
Calmodulin - ổn định thụ thể ryanodine
Triadin - tạo phức hợp với calsequestrin để tương tác với thụ
thể ryanodine
CPVT5 TRDN 6q22.31
Kiểu lặn
Tim bình thường trong thì tâm thu
Tim bình thường trong thì tâm trương
→ phóng thích calcium từ lưới võng nội mô vào
nội bào trong thì tâm trương
→ quá tải calcium nội bào
→ chậm tái cực & hoạt động lẩy cò
→ ngoại tâm thu → nhịp nhanh thất, rung thất
1.4. HỘI CHỨNG QT NGẮN (SQTS)
• Rautaharju's formula: QT predicted (QTp) = 656/(1+ heart rate/100)
• QT ngắn : QTc < 88% QTp
QT rất ngắn : QTc < 80% QTp
ECG 12 chuyển đạo cho thất khoảng QT ngắn & những
sóng T cao, nhọn.
Serhat Koca, Ozcan Ozeke, Serkan Cay, Firat Ozcan, Fazil Arisoy,
Omer Alyan, Serkan Topaloglu, Dursun Aras. Dynamic T-wave
Changes with Hump Appearance from a Higher Intercostal Space in
a Short QT Syndrome. European Journal of Arrhythmia &
Electrophysiology, 2017;3(1):21–2
• Nguyên nhân: đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp protein các kênh ion trên
màng tế bào → rút ngắn thời gian tái cực → QT ngắn lại
Type
SQT1
SQT2
SQT3
SQT4
SQT5
SQT6
SQT7
SQT8
Gen đột biến
KCNH2
Vị trí
Ghi chú
7q36.1
↑ IKr
KCNQ1
11p15.5– p15.4
17q24.3
↑ IKs
KCNJ2
↑ IK1
CACNB2b
CACNA1C
CACNA2D1
SLC22A5
SLC4A3
10p12.33-p12.31
12p13.33
7q21.11
↓ Ica(L)
↓ Ica(L)
↓ Ica(L)
5q31.1
↓ carnitine - ↑ IKr
2q35
pHi-[Cl] (chất trao đổi bicarbonate/chloride)
• Cơ chế sinh loạn nhịp tim trong SQTS
Dòng kali đi ra ngoài tế
bào để tái cực cơ tim
Nhịp xoang bình thường
Thời gian
điện thế
hoạt động
Khoảng QT bình thường
Dòng kali đi ra ngoài tế bào tăng
→ rút ngắn thời gian tái cực cơ tim
Nhịp xoang bình thường
Thời gian
điện thế
hoạt động
ngắn lại
Đột biến gen phụ trách tổng
hợp protein kênh kali
Khoảng QT ngắn, ngoại tâm thu thất
(PVC) → rung thất (VF)
Michael H. Gollob, Calum J. Redpath and Jason D. Roberts. The short QT syndrome. Journal of the
American College of Cardiology. Volume 57. Issue 7, February 2011. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.09.048
1.5. RUNG THẤT VÔ CĂN (IVF)
• Rung thất vô căn: BN ngưng tim được hồi sức, ECG có rung thất nhưng không tìm
thấy nguyên nhân khác như: bệnh lý chuyển hoá, hô hấp, nhiễm trùng, ngộ độc, bệnh
bệnh tim (bao gồm bệnh lý kênh khác & bệnh tim cấu trúc).
• Cơ chế: ngoại tâm thu thất có khoảng ghép ngắn do điện thế của sợi Purkinje dẫn tới
nhịp nhanh thất đa dạng.
• Nguyên nhân: đột biến gen, di truyền trên NST thường, kiểu trội
Gen đột biến
DPP6
Vị trí
Protein
7q36.2
14q32.11
1q43
Dipeptidyl Peptidase VI
Calmodulin 1
CALM1
RyR2 H29D
IRX3
Ryanodine receptor 2
Iroquois homeobox protein 3
16q12.2
Michel Hais̈ saguerre, Wee Nademanee, Mélꢀze Hocini, Josselin Duchateau, Clemenꢁne André, Thomas Lavergne, Masa Takigawa, Frederic Sacher, Nicolas
Derval, Thomas Pambrun, Pierre Jais, Rick Walton, Mark Potse, Ed Vigmond, Remi Dubois, Olivier Bernus. The Spectrum of Idiopathic Ventricular Fibrillation
and J-Wave Syndromes Novel Mapping Insights. Card Electrophysiol Clin 11 (2019) 699–709. https://doi.org/10.1016/j.ccep.2019.08.011
1.6. BỆNH HỆ DẪN TRUYỀN TIM TIẾN TRIỂN
Gen đột biến
Vị trí
Ghi chú
-subunit Nav1.5 Na+ channel
SCN5A
19q13, 3p21
• Block nhĩ thất gia đình
Calcium-activated nonselective ion
channel
- block ở những vị trí khác nhau,
mức độ tiến triển theo thời gian
TRPM4
19q13.33
-subunit Nav1 Na+ channel
-subunit NAv1.8 Na+ channel
SCN1B
19q13.11
3p22.2
- được chẩn đoán < 50 tuổi
- không có bệnh lý cơ xương
- bệnh tim cấu trúc
SCN10A
acid-sensitive K+ channel 4
alkaline ph-activated K+ channel 2
KCNK17
6p21.2
regulating tissue-specific gene expression
essential for tissue differentiation
NKX2.5
GATA4
5q35.1
8P23.1
• Nguyên nhân: đột biến gen, di
truyền trên NST thường, kiểu trội
gata-binding protein 4
Lamin A & C structural protein
components of the nuclear lamina, a
protein network underlying the inner
nuclear membrane that determines
nuclear shape and size. The lamins
constitute a class of intermediate filaments
LMNA
DES
1q22
2q35
Desmin: muscle-specific member of the
intermediate filament (IF) protein family
2. CÔNG NGHỆ CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN CÁC LOẠN NHỊP TIM
PCR
Sanger sequencing
Clinical Exome Sequencing
(CES)
Whole Exome Sequencing
(WES)
Whole Genome Sequencing
(WGS)
NEXT-GENERATION SEQUENCING
CHIẾN LƯỢC GIẢI TRÌNH TỰ
ATTGAATGTCCGAT
T. . . . . .. . . . . . . .
GG
Lâm sàng
đặc thù
cho nhóm
bệnh
TCGAAA. . . . . . . . .
.
4,500 gen được
ATTGAATGGCATCCGAT
TAGACGTTACCGTACGG
TCGAAAATTGGATACGG
AGTCCCGTAAAGGCCTA
biết gây bệnh
(OMIM)
Exome chỉ chiếm 1% bộ
3 tỉ nucleotide
20,000 gen
(WGS: whole
genome
<20 gen
(DiagSure)
(CES: clinical
exome sequencing
= G4500)
gen, nhưng chứa 85%
đột biến gây bệnh
20,000 gen
(WES: whole exome
sequencing)
sequencing)
ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA CÁC ĐỘT BIẾN GEN
Dựa trên
• Kết quả xét nghiệm di truyền
• Tiêu chuẩn xác định khả năng gây bệnh
(American College of Medical Genetics & Genomes)
No mutation
identified
Benign
Likely benign
VUS
Likely pathogenic
Pathogenic
VUS: Variant of Uncertain Significance
Least clinical ultility
Greatest clinical ultility
TƯƠNG TÁC KIỂU GEN-KIỂU HÌNH CỦA CÁC LOẠN NHỊP TIM DI TRUYỀN
Oscar Campuzano, Georgia Sarquella-Brugada, Ramon Brugada, Josep Brugada.
Belinda Gray & Elijah R Behr. New Insights Into the Genetic Basis of Inherited
Genetics of channelopathies associated with sudden cardiac death. Global Cardiology
Arrhythmia Syndromes. Cardiovascular Genetics. 2016;9:569–577.
Tải về để xem bản đầy đủ
28 trang
15/04/2022
3620
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài thuyết trình Hiểu biết mới về cơ sở di truyền của những hội chứng loạn nhịp tim - Vũ Minh Phúc", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- bai_thuyet_trinh_hieu_biet_moi_ve_co_so_di_truyen_cua_nhung.pdf
