Vai trò của tình trạng MMR trong tiên lượng ung thư đại tràng giai đoạn II
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
VAI TRÒ CỦA TÌNH TRẠNG MMR TRONG TIÊN LƯỢNG
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II
1
2
3
LÃ NGỌC THU NGUYÊN , CUNG THỊ TUYẾT ANH , TRẦN NGUYÊN HÀ ,
4
5
LÊ TRẦN THỊ MỸ HÒA , LÊ THỊ HỒNG VÂN
TÓM TẮT
Mở đầu: Sống còn 5 năm của ung thư đại tràng giai đoạn II sau phẫu thuật triệt để khoảng
68% - 83%[11]. Hóa trị hỗ trợ cải thiện sống còn không quá 5%[19], cho thấy giai đoạn này có đặc điểm và
kết cục không đồng nhất. Tình trạng sửa chữa bắt cặp sai (MMR - Mismatch Repair) được cho là yếu tố
có khả năng tiên lượng sống còn cho giai đoạn này.
Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu 171 trường hợp ung thư đại tràng phẫu thuật triệt để
từ 25/03/2017 đến 28/06/2019, xếp giai đoạn II sau phẫu thuật và được xét nghiệm tình trạng MMR tại
Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM. Đánh giá các yếu tố dịch tễ, bệnh học và sống còn 2 năm theo tình trạng
MMR.
Kết quả: dMMR chiếm 33,9%. Tuổi mắc bệnh sớm, tiền căn bản thân và gia đình mắc ung thư liên
quan đến hội chứng Lynch, bướu đại tràng phải, bướn lớn và bướu grad 3 có liên quan với dMMR. Sống
còn không bệnh 2 năm và sống còn toàn bộ 2 năm của nhóm dMMR cao hơn nhóm pMMR không có ý
nghĩa thống kê. Với nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao, dMMR dù không hóa trị hỗ trợ vẫn có
kết cục sống còn tốt hơn pMMR có hóa trị hỗ trợ.
Kết luận: dMMR chiếm tỷ lệ không nhỏ trong ung thư đại tràng giai đoạn II và có ý nghĩa tiên lượng
tốt với nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao.
Từ khóa: sửa chữa bắt cặp sai khiếm khuyết, sửa chữa bắt cặp sai đầy đủ, ung thư đại tràng giai
đoạn II, tiên lượng.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo GLOBOCAN năm 2018, ung thư đại tràng
Các yếu tố tắc ruột, thủng ruột, khảo sát dưới
12 hạch, xâm lấn mạch máu hay khoang lympho hay
quanh thần kinh, diện cắt dương tính,… giúp phân
nhóm nguy cơ cho ung thư đại tràng giai đoạn II.
Hiện nay, tình trạng MMR hay vi vệ tinh
(microsatellite) được cho là có ý nghĩa tiên lượng
sống còn và tiên đoán lợi ích của hóa trị hỗ trợ cho
giai đoạn này[11],[19]. Các nghiên cứu ghi nhận nhóm
dMMR có nguy cơ tái phát và tử vong thấp hơn
nhóm pMMR.
thường gặp đứng hàng thứ 7 tại Việt Nam. Dự đoán
đến năm 2040, số trường hợp mắc mới tăng gấp
đôi. Ung thư đại tràng giai đoạn II sau phẫu thuật
triệt để có tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm chỉ đạt 68%
- 83%[11]. Hóa trị hỗ trợ giúp cải thiện sống còn
không quá 5%[19]. Đây là giai đoạn không đồng nhất,
không thể có điều trị hỗ trợ chung cho mọi trường
hợp.
Ngày nhận bài: 12/10/2020
Ngày phản biện: 03/11/2020
Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020
Địa chỉ liên hệ: Lã Ngọc Thu Nguyên
Email: nguyenla1609@gmail.com
1 BSNT Ung thư Đại học Y Dược TP. HCM Khóa 2017 - 2020
2 PGS.TS. Bộ môn Ung thư Đại học Y Dược TP. HCM - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
3
BSCKII. Trưởng Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
4
BSCKII. Phó Trưởng Khoa Chăm sóc giảm nhẹ,
Bác sĩ điều trị Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
5
Bác sĩ Khoa Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
289
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Các protein MMR giúp phát hiện lỗi bắt cặp sai
trong quá trình nhân đôi DNA, dẫn đến quá trình sửa
lỗi sau đó. Protein sửa chữa bắt cặp sai hoạt động
đầy đủ (pMMR) đảm bảo vùng vi vệ tinh có trình tự
nucleotid ổn định (MSS - microsatellite stable: Ổn
định vi vệ tinh). Nếu hệ thống các protein này mất
hay khiếm khuyết (dMMR) sẽ tích tụ đột biến trong
vùng vi vệ tinh (MSI - microsatellite instability: Mất ổn
định vi vệ tinh), gây sao mã sai các DNA khác thuộc
cơ chế sinh ung của nhiều loại ung thư, gồm ung thư
đại tràng[9].
Dấu hiệu dương tính (biểu hiện bình thường):
nhân tế bào bướu bắt màu ở bất kỳ đậm độ. Dấu
hiệu âm tính (mất biểu hiện): Nhân tế bào bướu
không bắt màu hay đổi màu thành xám nhạt,
nâu nhạt.
Kết luận là dMMR khi mất biểu hiện từ một
trong bốn protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
pMMR khi cả bốn protein bắt màu đầy đủ.
Điều trị hỗ trợ
Từ các yếu tố lâm sàng nguy cơ cao, tình trạng
MMR, bệnh lý đi kèm và nguyện vọng của bệnh
nhân, sẽ chọn lựa điều trị hỗ trợ theo từng trường
hợp. Các yếu tố lâm sàng nguy cơ cao ghi nhận
được: tắc ruột, thủng ruột, khảo sát dưới 12 hạch,
pT4. Trường hợp có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao sẽ
được hóa trị hỗ trợ. Những trường hợp không có
yếu tố lâm sàng nguy cơ cao, chọn lựa điều trị hỗ trợ
theo tình trạng MMR: dMMR ưu tiên không hóa trị,
pMMR có chỉ định hóa trị. Hóa trị ở bệnh nhân
dMMR ưu tiên phác đồ CapeOx.
Hóa mô miễn dịch đánh giá tình trạng MMR
thông qua sự biểu hiện của bốn protein MMR
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Mất biểu hiện MLH1
thường kèm mất biểu hiện PMS2; mất biểu hiện
MSH2 thường kèm mất biểu hiện MSH6[9].
Từ năm 2017, Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM
xét nghiệm hóa mô miễn dịch khảo sát tình trạng
MMR và chọn lựa điều trị hỗ trợ theo tình trạng này
cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II.
Đề tài này khảo sát các yếu tố dịch tễ, bệnh học
và sống còn 2 năm theo tình trạng MMR trong ung
thư đại tràng giai đoạn II.
Phác
đồ
Capecitabine:
Capecitabine
1000mg/m2/ngày từ ngày 1 đến ngày 14 của chu kỳ
mỗi 3 tuần. Điều trị 8 chu kỳ.
ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Phác
đồ
CapeOx:
Capecitabine
1000mg/m2/ngày từ ngày 1 đến ngày 14 và
Oxaliplatin 130mg/m2 pha Glucose truyền tĩnh mạch
ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Điều trị 8 chu kỳ.
Tất cả bệnh nhân ung thư đại tràng được phẫu
thuật triệt để từ 25/03/2017 đến 28/06/2019, kết quả
sau mổ là carcinôm nguyên phát của đại tràng,
xếp giai đoạn II và được xét nghiệm tình trạng MMR
tại Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM. Tổng cộng là
171 ca.
Theo dõi
Hai năm đầu sau điều trị (tái khám mỗi 3 – 4
tháng) và năm thứ ba, thứ tư sau điều trị (tái khám
mỗi 6 tháng): khám lâm sàng, CEA, Xquang ngực
thẳng, siêu âm bụng.
Phương pháp nghiên cứu
Hồi cứu mô tả loạt ca.
Quy trình thực hiện
Phẫu thuật triệt để
Nội soi đại trực tràng trong vòng một năm sau
phẫu thuật.
Nếu có triệu chứng hay cận lâm sàng nghi ngờ,
được khảo sát bằng phương tiện CT có cản quang,
MRI có cản từ, sinh thiết (tùy theo vị trí) để chẩn
đoán và điều trị tiếp theo.
Bệnh nhân ung thư đại tràng mới phát hiện
được xét nghiệm: nội soi đại trực tràng, sinh thiết để
khảo sát giải phẫu bệnh, Xquang ngực thẳng, CT
bụng có cản quang, CEA, xét nghiệm tiền phẫu.
Phân tích và xử lý số liệu
Thời gian sống còn không bệnh: Từ thời điểm
phẫu thuật đến khi bệnh tiến triển/ tái phát hay thời
điểm ghi nhận thông tin cuối. Thời gian sống còn
toàn bộ: từ thời điểm phẫu thuật đến khi tử vong do
nguyên nhân bất kỳ hoặc thời điểm ghi nhận thông
tin cuối.
Phẫu thuật triệt để gồm cắt rộng đoạn đại tràng
chứa bướu và hệ thống dẫn lưu bạch huyết của
đoạn đó.
Xét nghiệm tình trạng MMR
Các trường hợp carcinôm, giai đoạn II
(pT3-4N0M0) được xét nghiệm hóa mô miễn dịch tự
động bằng máy với bốn kháng thể anti-MLH1, anti-
MSH2, anti-MSH6, anti-PMS2:
Kết thúc nghiên cứu: 30/06/2020.
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0.
Xét mối tương quan bằng kiểm định 2, Fisher hay
T-student. Tính tỷ lệ sống còn không bệnh, sống còn
290
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
toàn bộ bằng phương pháp Kaplan – Meier và so
sánh các giá trị này bằng kiểm định Log Rank.
Ngưỡng có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05 với độ tin
cậy 95%.
KẾT QUẢ
Tình trạng dMMR
Có 58 trường hợp dMMR (33,9%) và 113 trường hợp pMMR (66,1%).
Bảng 1. Đặc điểm của các kiểu mất biểu hiện protein MMR
Đặc điểm
Số bệnh nhân (N = 58)
27 (46,6%)
13 (22,4%)
11 (19,0%)
4 (6,9%)
Độ tuổi trung bình mắc ung thư đại trực tràng
Mất biểu hiện MLH1, PMS2
Mất biểu hiện MSH2, MSH6
Mất biểu hiện PMS2
52,63 ± 14,85
43,38 ± 9,23
52,73 ± 14,10
48,75 ± 13,72
55,00 ± 8,49
53,00
Mất biểu hiện MSH6
Mất biểu hiện MSH2
2 (3,4%)
Mất biểu hiện MLH1, PMS2, MSH6
1 (1,7%)
Liên quan giữa tình trạng MMR với các yếu tố dịch tễ và bệnh học
Bảng 2. Liên quan giữa tình trạng MMR với các yếu tố
Đặc điểm
dMMR N (%)
pMMR N (%)
Tuổi (năm)
51,48 ± 13,18
58,04 ± 12,14
p = 0,001
p = 0,686
Giới
Nam
32 (55,2)
26 (44,8)
66 (58,4)
47 (41,6)
Nữ
Tiền căn bản thân
Mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch
5 (8,6)
1 (0,9)
p = 0,018
p = 0,008
Không mắc ung thư liên quan đến hội chứng
Lynch
53 (91,4)
112 (99,1)
Tiền căn gia đình
Mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch
8 (13,8)
3 (2,7)
Không mắc ung thư liên quan đến hội chứng
Lynch
50 (86,2)
110 (97,3)
Tắc ruột
Có
4 (6,9)
10 (8,8)
p = 0,775
p = 1,000
p = 0,569
p < 0,001
Không
54 (93,1)
103 (91,2)
Thủng ruột
Có
1 (1,7)
2 (1,8)
Không
57 (98,3)
111 (98,2)
Số hạch khảo sát
< 12 hạch
≥12 hạch
Vị trí bướu
Manh tràng
Đại tràng lên
39 (67,2)
19 (32,8)
71 (62,8)
42 (37,2)
7 (12,1%)
6 (5,3%)
20 (34,5%)
21 (18,6%)
291
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Đại tràng ngang
Đại tràng xuống
Đại tràng xích-ma
Kích thước bướu (cm)
Giai đoạn bướu sau phẫu thuật
pT3
12 (20,7%)
11 (19,0%)
8 (13,8%)
7 (6,2%)
18 (15,9%)
61 (54,0%)
5,55 ± 1,98
6,84 ± 2,90
p = 0,002
p = 0,483
23 (39,7%)
35 (60,3%)
42 (37,2%)
71 (62,8%)
pT4
Giải phẫu bệnh
Carcinôm tuyến
Carcinôm tuyến tiết nhầy
Grad mô học
Grad 1
50 (86,2%)
8 (13,8%)
104 (92,0%)
9 (8,0%)
p = 0,228
p = 0,037
8 (13,8%)
41 (70,7%)
9 (15,5%)
8 (7,1%)
98 (86,7%)
7 (6,2%)
Grad 2
Grad 3
CEA
< 5ng/mL
31 (70,5%)
13 (29,5%)
59 (58,4%)
42 (41,6%)
p = 0,170
≥ 5ng/mL
Các ung thư liên quan đến hội chứng Lynch ghi nhận được trong nghiên cứu này: Ung thư đại trực tràng,
nội mạc tử cung, dạ dày, ruột non.
Đại tràng phải gồm: Manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang[17]
.
Tình trạng dMMR liên quan với các yếu tố: Tuổi mắc bệnh sớm, tiền căn bản thân và gia đình mắc ung
thư liên quan đến hội chứng Lynch, bướu đại tràng phải, bướu lớn và bướu grad 3.
Kết cục theo tình trạng MMR
Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có 8 trường hợp mất dấu (4,7%). Theo dõi trong khoảng 3 - 39 tháng,
trung vị là 25 tháng.
Sống còn theo tình trạng MMR
Biểu đồ 1. Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo tình trạng MMR
Sống còn không bệnh 2 năm của nhóm dMMR là 92,4%, nhóm pMMR là 88,7%. Sống còn toàn bộ 2 năm
của nhóm dMMR là 94,6%, nhóm pMMR là 94,2%. Thời điểm kết thúc nghiên cứu, sống còn không bệnh và
sống còn toản bộ của nhóm dMMR cao hơn nhóm pMMR chưa có ý nghĩa thống kê (p lần lượt là 0,281 và
0,683).
292
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR
Bảng 3. Số trường hợp và vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR
Miệng nối
Chậu/ Sau phúc mạc
Gan
0
Phổi
Xương
Buồng trứng
Phúc mạc
dMMR
pMMR
2
0
2
4
0
1
0
1
0
2
0
1
7
Tỷ lệ tiến triển tại chỗ - tại vùng của nhóm dMMR (6,9%) và pMMR (4,4%) khác biệt không có ý nghĩa
thống kê (p = 0,490). Tỷ lệ di căn xa của nhóm dMMR (0,0%) thấp hơn nhóm pMMR (8,0%) có ý nghĩa thống
kê (p = 0,029).
Sống còn của nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR
Trong nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao, có 8 trường hợp dMMR không hóa trị hỗ trợ và 36
trường hợp pMMR được hóa trị hỗ trợ.
Biểu đồ 2: Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ của nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao
điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR
Nhóm pMMR có hóa trị có sống còn không bệnh 2 năm và sống còn toàn bộ 2 năm lần lượt là 94,4% và
95,5%. Không thực hiện được phép kiểm Log Rank do không có trường hợp dMMR không hóa trị nào tái phát
hay tử vong trong thời gian nghiên cứu.
BÀN LUẬN
Mất biểu hiện MLH1/PMS2 thường gặp nhất
trong nhóm dMMR (41,0% - 66,7%). Tuy nhiên tỷ lệ
từng kiểu mất biểu hiện chênh lệch đáng kể giữa các
nghiên cứu. Nghiên cứu của Chen thực hiện tại
Trung Quốc có kết quả tương đồng với chúng tôi
nhất so với các nghiên cứu thực hiện tại Hoa Kỳ,
Tình trạng MMR
dMMR trong ung thư đại tràng giai đoạn II của
nghiên cứu này chiếm 33,9%, cao hơn kết quả của
các tác giả Hoa Kỳ và châu Âu là trong khoảng
18,6% - 21,8%[5],[7],[8],[18], có thể do tỷ lệ dMMR khác
nhau giữa các chủng tộc[23]. Nghiên cứu về ung thư
đại trực tràng giai đoạn II của tác giả Trần Nguyên
Hà cho thấy tỷ lệ dMMR là 30,4%[2]. Tác giả Thái
Anh Tú ghi nhận dMMR trong ung thư đại trực tràng
là 29,3%[1]. Do ung thư dMMR thường gặp ở giai
đoạn sớm và ít gặp trong ung thư trực tràng nên có
thể có sự gần tương đồng giữa nghiên cứu này với
hai nghiên cứu vừa nêu.
Iran hay Thổ Nhĩ Kỳ[3],[6],[13],[14]
.
Tuổi trung bình mắc ung thư đại trực tràng mất
biểu hiện MSH2/MSH6 (43,38 tuổi) giống phân bố
tuổi thường gặp trong hội chứng Lynch MSH2
(44 tuổi), khả năng có nhiều trường hợp mắc hội
chứng Lynch MSH2 trong nghiên cứu này. Ung thư
đại trực tràng mất biểu hiện MLH1 thường liên quan
với sự tăng Methyl hóa vùng khởi động của gen
MLH1 (dMMR thể đơn lẻ) hơn là đột biến gen MLH1
của tế bào mầm (hội chứng Lynch). Các bệnh nhân
có mất biểu hiện MLH1 trong nghiên cứu này mắc
293
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
ung thư đại trực tràng (52,63 tuổi) ở độ tuổi cao hơn
so với hội chứng Lynch MLH1 (44 tuổi)[20]. Có thể
phần lớn những bệnh nhân này thuộc nhóm ung thư
thể đơn lẻ hơn là hội chứng Lynch.
Lynch. Tuy nhiên, các trường hợp có tiền căn bản
thân hay gia đình nhưng thuộc nhóm pMMR cũng
cần được đánh giá lại hay xét nghiệm thêm PCR để
xác định tình trạng vi vệ tinh vì độ nhạy của hóa mô
miễn dịch trong khảo sát MMR không đạt 100%. Nếu
kết quả vẫn là pMMR/MSS thì có thể không liên
quan đến hội chứng Lynch mà do (1) các ung thư
xảy ra tình cờ, (2) có chung yếu tố nguy cơ hoặc (3)
mắc hội chứng di truyền khác chưa được xác
Các trường hợp mất biểu hiện MLH1/PMS2 nên
được tiếp tục khảo sát đột biến gen BRAF V600E
và/ hoặc tình trạng tăng methyl hóa để loại trừ
dMMR thể đơn lẻ. Nếu không có đột biến gen BRAF
V600E và không tăng methyl hóa hay các kiểu
dMMR còn lại (không phải mất biểu hiện
MLH1/PMS2) cần được xét nghiệm gen MMR dòng
định[21]
.
Các tác giả đều ghi nhận bướu dMMR thường
ở đại tràng phải hơn đại tràng trái. Kiểu phân bố
dMMR ở từng đoạn đại tràng của nghiên cứu này
giống nghiên cứu của Yamauchi: tỷ lệ dMMR tăng
dần từ đại tràng xích-ma (4%) đến đại tràng lên
(36% - 40%), rồi giảm ở manh tràng[16]. Ngoài ra, mối
liên quan giữa kích thước bướu lớn, grad 3 (yếu tố
tiên lượng xấu) với dMMR (yếu tố tiên lượng tốt)
cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu nhưng
chưa lý giải được.
tế bào mầm để xác định hội chứng Lynch[20]
.
Liên quan giữa tình trạng MMR với các yếu tố
dịch tễ và bệnh học
Có 31,0% trường hợp dưới 50 tuổi trong nghiên
cứu này. Đặc trưng của bệnh nhân ung thư đại tràng
do hội chứng Lynch là khởi phát sớm. Bệnh nhân
dMMR hay dưới 50 tuổi là một trong những trường
hợp cần tầm soát hội chứng Lynch[20]. Trong nghiên
cứu này, độ tuổi mắc của dMMR sớm hơn pMMR có
thể do có những trường hợp mắc hội chứng Lynch
chưa được xác định.
Chúng tôi không ghi nhận mối liên quan giữa
tình trạng MMR với các yếu tố giới, tắc ruột, thủng
ruột, số hạch khảo sát, giai đoạn bướu sau phẫu
thuật, loại giải phẫu bệnh và nồng độ CEA trước
phẫu thuật (p > 0,05).
Số trường hợp có tiền căn bản thân và gia đình
mắc các ung thư liên quan đến hội chứng Lynch
trong nhóm dMMR có khả năng cao mắc hội chứng
Kết cục theo tình trạng MMR
Sống còn theo tình trạng MMR
Bảng 4. Tỷ lệ sống còn không bệnh theo tình trạng MMR
Tác giả
Nghiên cứu này
Klingbiel[7]
Kim[12]
N
Thời điểm
2 năm
dMMR/MSI
92,4%
pMMR/MSS
88,7%
p
171
-
395
860
2 năm
97%
87%
-
5 năm
82,6%
0,415
0,080
0,040
0,001
Bertagnolli[18]
Ribic[5]
935
5 năm
84%
75,3%
80%
75%
64,1%
56%
570 (Giai đoạn II - III)
515 (Giai đoạn II - III)
5 năm
Sargent[8]
5 năm
Bảng 5. Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo tình trạng MMR
Tác giả
N
171
Thời điểm
2 năm
dMMR/MSI
94,6%
100%
95,7%
95%
pMMR/MSS
p
Nghiên cứu này
Klingbiel[7]
94,2%
95%
-
395
2 năm
-
-
Gryfe[24]
170 (≤ 50 tuổi)
2 năm
94,5%
97%
1 năm
0,210
Gervaz[22]
88 (pT3N0)
3 năm
95%
78%
5 năm
95%
73%
294
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Kim[12]
860
5 năm
5 năm
5 năm
5 năm
91,2%
0,326
0,120
0,070
0,001
Bertagnolli[18]
Ribic[5]
935
86%
78,4%
85%
84%
71,9%
66%
570 (Giai đoạn II - III)
515 (Giai đoạn II - III)
Sargent[8]
có cản quang hay MRI có cản từ hơn là siêu âm
bụng để phát hiện sớm tiến triển/ tái phát tại chỗ - tại
vùng và cân nhắc phẫu thuật thuật lại theo từng
trường hợp.
Trong nghiên cứu này, tình trạng MMR không
liên quan với sống còn trong ung thư đại tràng giai
đoạn II, khác với các tác giả trước đây khi cho rằng
tình trạng MMR là một yếu tố tiên lượng độc lập.
Thời gian theo dõi ngắn (trong khoảng 3 - 39 tháng)
là hạn chế rõ rệt nhất trong nghiên cứu này, có thể là
nguyên nhân gây kết quả khác biệt. Dù DFS hay OS,
nhóm dMMR đạt tỷ lệ ổn định gần như không đổi từ
tháng 18 sau phẫu thuật, trong khi ở nhóm pMMR,
cả hai tỷ lệ này giảm dần. Chúng tôi dự đoán sự
khác biêt sống còn theo tình trạng MMR sẽ có ý
nghĩa thống kê khi tiếp tục theo dõi nhóm bệnh nhân
này với dMMR là yếu tố tiên lượng tốt.
Hiện nay, không có hướng dẫn nào về việc có
nên xét nghiệm lại tình trạng MMR ở mô tái phát hay
di căn hay không đối với ung thư đại tràng đã có kết
quả MMR ở bướu nguyên phát. Khi ung thư đại
tràng tái phát di căn xa, có thể điều trị liệu pháp miễn
dịch ngay từ bước 1[19]
.
Sống còn ở nhóm không có yếu tố lâm sàng
nguy cơ cao điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR
Phân tích gộp của Zhang cho thấy hóa trị hỗ trợ
đem lại lợi ích sống còn cho ung thư đại tràng giai
đoạn II có tắc ruột, thủng ruột, khảo sát dưới 12
hạch hay pT4. Đối với trường hợp có xâm lấn mạch
máu hay khoang lympho hay giải phẫu bệnh là loại
biệt hóa kém, dù là yếu tố tiên lượng tái phát nhưng
hóa trị hỗ trợ không cải thiện lợi ích sống còn[4]. Tại
bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, tình trạng xâm lấn
mạch máu hay khoang lympho hay quanh thần kinh
chưa được đánh giá thường quy. Vì vậy, xét các yếu
tố nguy cơ lâm sàng gồm tắc ruột, thủng ruột, khảo
sát dưới 12 hạch hay pT4 để chọn lựa điều trị hỗ trợ
cho các trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi
là phù hợp với tình trạng thực tế.
Bướu dMMR gây tích tụ đột biến gen, từ đó
tăng tạo các protein lạ có vai trò như những kháng
nguyên thu hút nhiều lymphô đến bướu. Từ đó tăng
các phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại tế bào
bướu[9]. Điều này giải thích một phần cơ chế ung thư
đại tràng giai đoạn II dMMR tiên lượng tốt hơn
pMMR.
Vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR
Tác giả Sinicrope kết luận tỷ lệ tái phát di căn
xa trong 5 năm đầu của ung thư đại tràng giai đoạn
II ở nhóm dMMR (12%) thấp hơn đáng kể so với
pMMR (22%) (p < 0,001)[10]. Kết quả của chúng tôi
cũng cho thấy nhóm dMMR ít diễn tiến đến di căn xa
hơn pMMR. Sadahiro theo dõi các trường hợp ung
thư đại tràng giai đoạn II hơn 10 năm và ghi nhận tái
phát di căn gan (6%) cao hơn so với các cơ quan
khác như phổi, phúc mạc và tại chỗ (lần lượt là 3%,
1% và 4%)[25]. Trong trường hợp di căn sớm (trong
vòng hai năm sau phẫu thuật), gan cũng chiếm tỷ lệ
nhiều nhất, tương tự nghiên cứu này. dMMR là yếu
tố giúp giảm tái phát ở cơ quan xa, đặc biệt là gan.
Đối với ung thư đại tràng giai đoạn II chỉ được
phẫu thuật, nhóm dMMR có sống còn toàn bộ tốt
hơn và tái phát muộn hơn so với pMMR[7]. Khi hóa trị
hỗ trợ với 5-FU, kết cục ở nhóm pMMR được cải
thiện. Ngược lại, đối với bệnh nhân dMMR, hóa trị
đơn chất 5-FU không cải thiện sống còn mà còn có
khuynh hướng làm kết cục xấu hơn, thậm chí giảm
OS có ý nghĩa ở giai đoạn II[5],[8]. Vì vậy, với những
trường hợp dMMR sẽ không ưu tiên hóa trị, trong khi
nhóm pMMR được đề nghị hóa trị hỗ trợ.
Vị trí tại chỗ - tại vùng thường gặp trong tái phát
sớm hơn là tái phát muộn[15]. Hai trường hợp tái phát
tại miệng nối sau khi được phẫu thuật lại cắt đoạn
đại tràng đều còn sống tại thời điểm kết thúc nghiên
cứu. Trong khi sáu trường hợp tiến triển/ tái phát tại
cơ sau phúc mạc hay vùng chậu đều có kích thước
bướu lớn hơn 6cm và xâm lấn cơ quan xung quanh.
Tất cả đều được cắt một phần cơ quan bị xâm lấn
và hóa trị hỗ trợ nhưng vẫn tiến triển/ tái phát; năm
trong số đó tử vong trong thời gian nghiên cứu.
Vì vậy, những trường hợp bướu từ 6cm trở lên và
có xâm lấn xung quanh nên được theo dõi bằng CT
Tuy nhiên, kể cả khi dMMR không hóa trị hỗ trợ
vẫn có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ
cao hơn nhóm pMMR được hóa trị hỗ trợ ở nhóm
không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao trong nghiên
cứu này. Điều này cho thấy dMMR là yếu tố tiên
lượng tốt trong ung thư đại tràng giai đoạn II.
295
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
KẾT LUẬN
staining for the mismatch repair proteins in the
clinical care of patients with colorectal cancer".
Genetics in Medicine, 11(11), 812 - 817.
Tỷ lệ dMMR trong ung thư đại tràng giai đoạn là
33,9%. Kiểu mất biểu hiện MLH1/PMS2 thường gặp
nhất (46,6%).
7. D. Klingbiel, Z. Saridaki, A. D. Roth, et al. (2015).
"Prognosis of Stage II and III Colon Cancer
Treated With Adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI
in Relation to Microsatellite Status: Results of the
PETACC-3 Trial". Annals of Oncology, 26(1),
126 - 132.
dMMR có liên quan với các yếu tố: tuổi mắc
bệnh sớm (p = 0,001), tiền căn bản thân và gia đình
mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch (p lần
lượt là 0,018 và 0,008), bướu đại tràng phải
(p < 0,001), bướu lớn (p = 0,002) và grad 3
(p = 0,037).
8. Daniel J. Sargent, Silvia Marsoni, Genevieve
Monges, et al. (2010). "Defective Mismatch
Repair As a Predictive Marker for Lack of
Efficacy of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy
in Colon Cancer". Journal of Clinical Oncology,
28(20), 3219 - 3226.
Tại thời điểm 2 năm, sống còn không bệnh và
sống còn toàn bộ theo tình trạng MMR khác biệt
không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, tình trạng
dMMR có kết cục tốt hơn pMMR là giảm khả năng
tái phát di căn. Ngoài ra, vai trò tiên lượng cũng thể
hiện ở nhóm không có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao
là nhóm dMMR dù không hóa trị vẫn có sống còn hai
năm cao nhóm pMMR có hóa trị hỗ trợ.
9. Esmeralda Celia Marginean and Barbara
Melosky (2018). "Is There
a
Role for
Programmed Death Ligand-1 Testing and
Immunotherapy in Colorectal Cancer With
Microsatellite Instability? Part I - Colorectal
Cancer: Microsatellite Instability, Testing, and
Clinical Implications". Archives of Pathology &
Laboratory Medicine, 142(1), 17 - 25.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Thái Anh Tú, Phùng Ngọc Phương Uyên, Cao
Ngọc Tuyết Nga, et al. (2018). "Đánh giá sự
khiếm khuyết nhóm gen sửa chữa (DMMR)
trong ung thư đại trực tràng bằng hóa mô miễn
dịch". Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 5,
221 - 228.
10. Frank A. Sinicrope, Nathan R. Foster, Stephen
N. Thibodeau, et al. (2011). "DNA Mismatch
Repair Status and Colon Cancer Recurrence
and Survival in Clinical Trials of 5-Fluorouracil-
Based Adjuvant Therapy". Journal of the
National Cancer Institute, 103(11), 863 - 875.
2. Trần Nguyên Hà, Võ Ngọc Đức, Hoàng Thị Mai
Hiền, et al. (2017). "Bước đầu đánh giá áp dụng
biểu hiện MMR trong điều trị carcinôm đại trực
tràng giai đoạn II". Tạp chí Ung thư học Việt
Nam, 3.
11. G. Argiles, J. Tabernero, R. Labianca, et al.
(2020). "Localised Colon Cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment
and Follow-up". Annals of Oncology, 31(10),
1291 - 1305.
3. Birgül Karahan, Asuman Argon, Mehmet
Yıldırım, et al. (2015). "Relationship between
MLH-1, MSH-2, PMS-2, MSH-6 expression and
clinicopathological features in colorectal cancer".
International Journal of Clinical and Experimental
Pathology, 8(4), 4044 - 4053.
12. Jeong Eun Kim, Yong Sang Hong, Hwa Jung
Kim, et al. (2015). "Defective Mismatch Repair
Status was not Associated with DFS and OS in
Stage II Colon Cancer Treated with Adjuvant
Chemotherapy". Annals of Surgical Oncology,
22(3), 630 - 637.
4. Chao Zhang, Songcheng Yin, Yuen Tan, et al.
(2020). "Patient Selection for Adjuvant
Chemotherapy in High-Risk Stage II Colon
Cancer.
A
Systematic Review and Meta-
13. Ladan Goshayeshi, Alireza Khooiee, Kamran
Ghaffarzadegan, et al. (2017). "Screening for
Lynch Syndrome in Cases with Colorectal
Carcinoma from Mashhad". Archives of Iranian
Medicine, 20(6), 332 - 337.
Analysis". American Journal of Clinical
Oncology, 43(4), 279 - 287.
5. Christine M. Ribic, Daniel J. Sargent, Malcolm J.
Moore, et al. (2003). "Tumor Microsatellite-
Instability Status as a Predictor of Benefit From
Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for
Colon Cancer". The New England Journal of
Medicine, 349(9), 247 - 257.
14. Lizhu Chen, Gang Chen, Xiongwei Zheng, et al.
(2019). "Expression status of four mismatch
repair proteins in patients with colorectal cancer:
clinical significance in 1238 cases". International
Journal of Clinical and Experimental Pathology,
12(10), 3685 - 3699.
6. Christopher D. South, Martha Yearsley, Edward
Martin, et al. (2009). "Immunohistochemistry
296
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
15. Mahdi Aghili, Shahrzad Izadi, Hossein Madani,
et al. (2010). "Clinical and pathological
evaluation of patients with early and late
recurrence of colorectal cancer". Asia-Pacific
Journal of Clinical Oncology, 6(1), 35 - 41.
Available
from:
/pdf/genetics_colon.pdf.
21. Noralane M. Lindor, Kari Rabe, Gloria M.
Petersen, et al. (2005). "Lower Cancer Incidence
in Amsterdam-I Criteria Families Without
Mismatch Repair Deficiency: Familial Colorectal
Cancer Type X". Journal of the American
Medical Association, 293(16), 1979 - 1985.
16. Mai Yamauchi, Teppei Morikawa, Aya Kuchiba,
et al. (2012). "Assessment of Colorectal Cancer
Molecular Features along Bowel Subsites
Challenges the Conception of Distinct Dichotomy
of Proximal vs. Distal Colorectum". Gut, 61(6),
847-854.
22. Pascal Gervaz, Jean-Philippe Cerottini, Hanifa
Bouzourene, et al. (2002). "Comparison of
microsatellite instability and chromosomal
instability in predicting survival of patients with
T3N0 colorectal cancer". Surgery, 131(2),
190 - 197.
17. Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, et
al.
(2019).
"Colon
Cancer
Sidedness,
Presentation, and Survival at Different Stages".
Journal of Oncology, 2019.
18. Monica M. Bertagnolli, Mark Redston, Carolyn C.
Compton, et al. (2011). "Microsatellite Instability
and Loss of Heterozygosity at Chromosomal
Location 18q: Prospective Evaluation of
Biomarkers for Stages II and III Colon Cancer - A
Study of CALGB 9581 and 89803". Journal of
Clinical Oncology, 29(23), 3153 - 3162.
23. Phaik-Leng Cheah, Lai-Meng Looi, Kean-Hooi
Teoh, et al. (2014). "Colorectal Carcinoma in
Malaysians: DNA Mismatch Repair Pattern in a
Multiethnic Population". Asian Pacific Journal of
Cancer Prevention, 15(7), 3287-3291.
24. Robert Gryfe, Hyeja Kim, Eugene T. K. Hsieh, et
al. (2000). "Tumor Microsatellite Instability and
Clinical Outcome in Young Patients with
Colorectal Cancer". The New England Journal of
Medicine, 342(2), 69 - 77.
19. National Comprehensive Cancer Network.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:
Colon
15/08/2020];
Cancer
(Version
4.2020).
2020
from:
Available
25. Sotaro Sadahiro, Toshiyuki Suzuki, Kenji
Ishikawa, et al. (2003). "Recurrence patterns
after curative resection of colorectal cancer in
patients followed for a minimum of ten years".
Hepatogastroenterology, 50, 1362 - 1366.
/pdf/colon_blocks.pdf.
20. National Comprehensive Cancer Network.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:
Genetic/Familial
High-Risk
Assessment:
Colorectal (Version 1.2020). 2020 15/08/2020];
297
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
ABSTRACT
Prognostic role of MMR status in stage II colon cancer
Introduction: 5-year survival rate after surgical resection alone is 68% – 83% for stage II colon cancer.
The benefit of adjuvant chemotherapy does not improve survival by more than 5%. Stage II colon cancer is a
heterogeneous group of cancers with different characteristics and outcome. MMR status is considered to be a
potential prognostic factor for this stage.
Materials, methods: A total of 171 patients with stage II colon cancer had undergone surgical resection
from 25/03/2017 to 28/06/2019 and had done MMR tests at HCM City Oncology Hospital were included in this
retrospective study. Epidemiological, pathological factors and 2-year survival rates by MMR status were
evaluated.
Result: dMMR accounted for 33,9%. Early onset cancer, personal and familial history with Lynch syndrome
related cancer, right-sided tumor, large tumor and grade 3 tumor were frequently associated with dMMR.
dMMR patients had higher 2-year DFS and 2-year OS than pMMR ones but no statistically significant
differences. In low risk subgroup, dMMR patients who not received adjuvant chemotherapy still had better
survival outcomes than pMMR patients who received adjuvant chemotherapy.
Conclusion: dMMR accounted for about one-third of stage II colon cancers and was a positive prognostic
factor in low risk subgroup.
Key word: Deficient Mismatch Repair (dMMR), proficient Mismatch Repair (pMMR), stage II colon cancer,
prognosis.
298
10 trang
15/04/2022
5120
Bạn đang xem tài liệu "Vai trò của tình trạng MMR trong tiên lượng ung thư đại tràng giai đoạn II", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- vai_tro_cua_tinh_trang_mmr_trong_tien_luong_ung_thu_dai_tran.pdf
