Tổng quan nghiên cứu tổng hợp hạt nano Chitosan-Polyacrylat chứa Gd-DTPA ứng dụng cho ảnh cộng hưởng từ

THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU  
TỔNG HỢP HẠT NANO CHITOSAN-POLYACRYLAT  
CHỨA Gd-DTPA ỨNG DỤNG CHO  
ẢNH CỘNG HƯỞNG TỪ  
Đất hiếm có rất nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau, trong đó nguyên tố Gadolini  
được sử dụng nhiều trong lĩnh vực y tế. Thuốc đối quang từ với gốc “gadolinium”, dựa vào tính chất  
thuận từ tác động lên các proton của phân tử nước, chất chứa nguyên tử Hydro (H) – là nguyên tố cơ  
bản trong kỹ thuật chụp cộng hưởng từ, góp phần làm thay đổi độ tương phản của mô được khảo sát.  
Hiện nay, công nghệ tổng hợp hợp chất tương phản từ Gd ngày càng được phát triển. Chúng  
tôi giới thiệu một số tài liệu nghiên cứu về tổng hợp hạt nano Chitosan-PolyAcrylat chứa Gd-DTPA  
cho ảnh cộng hưởng từ.  
1. TỔNG QUAN ỨNG DỤNG GD TRONG Gadolini được sử dụng làm chất tương phản trong  
CHỤP CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI)  
hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), để tăng khả năng  
hiển thị của các cấu trúc cơ thể bên trong, tức là,  
để tăng cường sự khác biệt tương đối của cường  
độ tín hiệu giữa hai mô liền kề. Hợp chất của Gd3+  
phù hợp với các thử nghiệm lâm sàng (Hình 1  
và Bảng 1) và một số sản phẩm đã được thương  
mại hóa từ những năm 1980 [1]. Hợp chất của  
Gd (phức chất của Gd) đáp ứng một số yêu cầu  
cho mục đích chẩn đoán MRI: khả năng sửa đổi  
một số tính chất mô liên quan đến độ tương phản  
hình ảnh, độ đặc hiệu của mô, thời gian bù hợp lý  
(hình ảnh trong cộng hưởng từ), độc tính thấp và  
thời gian bảo quản dài.  
Chụp cộng hưởng từ (MRI) là một kỹ thuật được  
sử dụng rộng rãi để thu được các chi tiết giải  
phẫu của các mô mềm do các lợi ích sau: không  
ion hóa, vô hại và hình ảnh có độ phân giải cao  
với độ tương phản mô mềm khác biệt giữa các  
mô khác nhau [1]. Sự tương phản giữa các mô  
không giống nhau có thể được tăng cường bằng  
cách sử dụng các hợp chất thuận từ. Ngày nay có  
ba loại chất tương phản MRI: thuận từ (Gd), siêu  
thuận từ (hạt nano oxit sắt) và từ tính. Gd (III)  
là một tác nhân thuận từ, với các electron bên  
ngoài không ghép cặp, khi ion Gd3+ này kết hợp  
với các phân tử axit dietylentriamin penta axetic  
(DTPA) tạo ra các cấu trúc dạng phức vòng chelat  
Gd-DTPA. Trong quá trình hồi phục, sự tương  
tác giữa mômen từ của proton với mômen từ của  
các ion thuận từ khiến cho thời gian (T1) bị giảm,  
nhờ vậy tốc độ hồi phục (R1) tăng lên.  
2. CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HẠT  
NANO CHITOSAN - POLYACRYLAT CHỨA  
PHỨC GD-DTPA (NP-PATPA)  
Hanns-Joachim Weinmann [2] và cộng sự đã  
nghiên cứu và thử nghiệm chelat của nguyên tố  
đất hiếm gadolini (gd) với diethylenetriamine-  
pentaacetic acid (DTPA) tái tổ hợp một phức chất  
thuận từ, ổn định mạnh, tương thích tốt ở động  
vật. Các chelate gadolini được tổng hợp bằng cách  
Việc sử dụng các chất tương phản này là phổ biến  
trong hình ảnh y tế như chuẩn đoán ung thư và  
khối u lành tính, quét mạch máu, xác định bất  
thường tim và phát hiện vỡ hàng rào máu não.  
16 Số 66 - áng 03/2021  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
Số 66 - áng 03/2021 17  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
ủ Gd2O3 và các phối tử tương ứng. Một huyền tích trong dung dịch axit. Các đặc tính từ tính  
phù gồm 43,5 g Gd2O3 và 94,5 g DTPA trong 1,2L in-vitro (thử nghiệm trong ống nghiệm) của NP-  
nước được khuấy, đồng thời được đun nóng đến PATPA đã được nghiên cứu để ước tính mức độ  
90oC đến 100oC, trong 48 giờ. Vật liệu không hòa sử dụng của nó trong hình ảnh cộng hưởng từ.  
tan sau đó được lọc bỏ, và dịch lọc được làm bay Khi sử dụng NP-PATPA trong MRI có kết quả  
hơi cho đến khi khô. Việc bổ sung N-metylglu- tốt hơn về độ tương phản và nồng độ chất tương  
camin thu được các muối tan trong nước của che- phản tăng lên ở gan và não theo thời gian. Do  
late Gd. Dung dịch 0,5 mol/L của dimeglumine- đó, NP-PATPA có thể duy trì lưu thông dài, tốc  
Gd-DTPA có áp suất thẩm thấu là 49,8 atm (1,94) độ lưu thông cao và là tác nhân phù hợp để chụp  
osmol/kg và độ nhớt 2,9 mPa.s được đo ở 37oC. cộng hưởng từ trong in-vivo (thử nghiệm trong  
Các ion gadolini tự do không thể phát hiện được cơ thể sinh vật sống).  
(dưới 0,01%) bằng cách sử dụng xylenol da cam  
làm chất chỉ thị. Dung dịch nước gadolini clorua  
và diatrizoate được sử dụng làm dung dịch đối  
chiếu. Phức gadolini có từ tính mạnh làm giảm  
hydroproton ngay cả ở nồng độ thấp (dưới 0,01  
Hình 2. Tổng hợp hạt nano CS–PAA NPs chứa  
Gd-DTPA [2]  
mmol/L). Dược động học của gadolini diethyl-  
enetriaminepentaacetic (Gd-DTPA) tiêm tĩnh  
mạch tương tự như các thuốc tương phản iốt nổi  
tiếng được sử dụng trong chụp cắt lớp và chụp  
động mạch, nó được bài tiết chủ yếu qua thận  
hơn 90% trong 24 giờ. Liều gây chết trung bình  
(LD50) tiêm tĩnh mạch của muối meglumine  
(C7H17NO5) của Gd-DTPA là 10 mmol/kg đối với  
chuột và cho thấy không có sự phân ly của ion  
gadolini từ phối tử DTPA. Sự kết hợp của phức  
chất với phục hồi proton mạnh, ổn định, bài tiết  
nước tiểu nhanh và dung lượng cao tạo điều kiện  
cho sự phát triển hơn nữa và tiềm năng ứng dụng  
lâm sàng của gadolini-DTPA như một chất tăng  
cường tương phản trong hình ảnh cộng hưởng từ.  
Jeyarama S. Ananta [4] nghiên cứu chất tương  
phản chứa hạt nano Gd để sử dụng làm tác nhân  
tăng thời gian lưu giữ hình ảnh T1 trong MRI.  
Các chất tương phản hình ảnh cộng hưởng từ  
hiện đang được thiết kế bằng cách sửa đổi các đặc  
tính cấu trúc và hóa lý của chúng để cải thiện tính  
phục hồi và tăng cường độ tương phản hình ảnh.  
Ở đây, nhóm tác giả trình bày một phương pháp  
chung để tăng tính phục hồi bằng cách giam giữ  
chất tương phản từ vào bên trong cấu trúc nano  
của các các hạt silicon. Tăng cường hiệu quả đã  
được hiển thị cho ba Gd-CA khác nhau: Mag-  
nevist (MAG), phức hợp polyaminocarboxylate  
Gd3+ được sử dụng lâm sàng và hai tác nhân ưa  
béo dựa trên cấu trúc nano cacbon, gadofuller-  
enes (GFs) và gadonanotubes (GNTs) (Hình  
3a–c). Các SiMP được chế tạo vi mô bằng cách  
sử dụng kết hợp quang khắc và khắc điện hóa,  
cho phép kiểm soát kích thước, hình dạng và độ  
xốp của các hạt. Hình dạng có thể là bán cầu, bán  
cầu hoặc hình đĩa, với đường kính hiệu dụng từ  
600 nm đến vài micromet. Đường kính của các lỗ  
có thể được điều chỉnh trong khoảng từ 3 nm (lỗ  
nhỏ) đến 100 nm (lỗ lớn). Trong nghiên cứu này,  
Arsalan Ahmed [3] và cộng sự đã tổng hợp và xác  
định đặc tính của hạt nano Chitosan - Polyacrylat  
chứa phức Gd-DTPA để chụp ảnh cộng hưởng từ.  
Quá trình tổng hợp các hạt nano chitosan - poly-  
acrylat chứa phức Gd-DTPA (NP-PATPA) được  
tổng hợp dựa trên phương pháp trùng hợp điều  
chế chitosan - polyacrylat, sau đó mới hấp phụ  
phức Gd- DTPA (Hình 2). Tính chất của hạt NP-  
PATPA là hạt hình cầu với kích thước hạt khoảng  
220nm. NP-PATPA có đặc tính đảo ngược điện  
18 Số 66 - áng 03/2021  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
các Gd-CA được nạp vào bên trong các lỗ nano trúc nano silicon, tốc độ hồi phục proton r1 tăng  
của các hạt bán cầu (H-SiMP), với đường kính theo chiều dọc đã được quan sát: Magnevist, r1 ≈  
danh nghĩa là 1,6 mm và dày 0,6 mm, và các hạt 14 mM-1.s-1 /Gd3+ (~8,15.10+7 mM-1 .s-1 /cấu trúc)  
discoidal (D-SiMP), có đường kính danh nghĩa (Hình 3); gadofullerenes, r1 ≈ 200 mM-1.s-1 /Gd3+  
1,0 mm và dày 0,4 mm (Hình 1d, e). Các lỗ rỗng (~7.10+9 mM-1 .s-1 /cấu trúc); gadonanotubes, r1 ≈  
có đường kính trung bình nằm trong khoảng từ 150 mM-1.s-1 /Gd3+ (~2.10+9 mM-1 .s-1 /cấu trúc).  
30 đến 40 nm đối với cả hai loại SiMP, con số này Các giá trị này lớn hơn khoảng 4 đến 50 lần so  
lớn hơn một chút trong các hạt discoidal so với với phức chất đơn của Gd (~4 mM-1.s-1 /Gd3+). Sự  
trong hạt bán cầu.  
tăng cường độ tương phản được quy cho sự giam  
giữ hình học của các tác nhân tương phản, ảnh  
hưởng đến hành vi thuận từ của các ion Gd3+. Do  
đó, việc giam giữ ở quy mô nano các chất tương  
phản chứa gadolini đặt ra hướng nghiên cứu mới  
để tăng cường độ tương phản trong chụp cộng  
hưởng từ.  
Gd-CAs được nạp bằng cách cho SiMPs khô tiếp  
xúc với dung dịch nước đậm đặc của CAs, sau đó  
được hút vào các lỗ xốp bằng hoạt động của mao  
quản. Hai quy trình nạp khác nhau được sử dụng  
trong nghiên cứu này, (i) một bước và (ii) nạp tuần  
tự, trong đó SiMP được tiếp xúc nhiều lần với  
dung dịch đậm đặc của Gd-CAs. Để phân tích độ a-c: Biểu diễn C14H18GdN3O10 ( Gd-DTPA hoặc  
ổn định của cấu trúc nano, việc giải phóng GNT Magnevist) (a), ống nano cacbon chứa bất kì loại  
từ SiMPs bão hòa được đo ở 2 và 24 giờ. Lượng Gd trong chụp cộng hưởng từ (gadofullerenes -  
ion Gd3+ được giải phóng theo thời gian nằm dưới GFs) (b) và ống nano cacbon chứa Gd3+ (gadona-  
giới hạn phát hiện của phép đo phổ phát xạ quang notubes – GNTs) (c).  
học - plasma kết hợp cảm ứng (ICP-OES). Đối  
với tất cả các chất tương phản giam giữ trong cấu  
d, e: Quét các vi sóng điện tử của Gd được đặt  
Hình 3. Các cấu trúc nano MRI mới  
Số 66 - áng 03/2021 19  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
trong cấu trúc xốp của vi hạt silicon tiêm nội mạch và nước, sau đó làm đông khô. Đo phổ hồng ngoại  
hạt hình bán cầu (H-SiMP): đường kính, 1,6 mm; Fourier Transformation (FT-IR) được ghi lại trên  
độ dày, 0,6 mm) (d) và hình đĩa (D-SiMP): đường máy quang phổ FT-IR của Nicolet (6700, ermo  
kính, 1,0 mm; độ dày, 0,4 mm) (e).  
Nicolet Corporation, Waltham, MA, USA). Kết  
quả được mô tả trong Hình 4.  
f: Phim chụp cho thấy Magnevist, GF và GNTs  
(trái sang phải) được đặt trong cấu trúc xốp của  
vi hạt silicon tiêm nội mạch (SiMPs). Sự giam giữ  
hình học của các chất tương phản hóa học chứa  
Gd giúp tăng cường độ tương phản của tác nhân  
T1 bằng cách thay đổi cả các đóng góp bên trong  
và bên ngoài hình cầu. [4]  
Hình 4. Phổ FT-IR của các hạt nano Gd-DTPA, chi-  
tosan và Gd @ chitosan được điều chế bằng cách hòa  
tan 2,5% (w/v) chitosan trong dung dịch nước 23%  
Gd-DTPA ở tốc độ 30.000 vòng/phút trong 9 phút  
(Hình A). Hình ảnh TEM của hạt nano Gd- chitosan  
được điều chế bằng 23% Gd-DTPA (Hình B)  
Hình 5. (a) Cấu trúc của chitosan [poly (β1-4-d-  
glucosamine)]. (b) Cấu trúc của chitosan liên kết  
ngang [5]  
Chitosan là polyamit thẳng (Hình 5), có hằng  
số phân ly axit (pKa) khoảng từ 6,1 đến 6,3 tùy  
thuộc vào khối lượng phân tử, nồng độ và mức  
độ ion hóa. Các nhóm amin có sẵn trong cấu  
trúc phân tử phản ứng hóa học với axit tạo thành  
muối. Chitosan không tan ở pH kiềm (pH > 7 ở  
25oC) và trung tính (pH = 7 ở 25oC); ở pH axit  
(pH < 7 ở 25oC), các nhóm amin bị proton hóa và  
điều này chuyển chitosan thành một polyme đa  
hóa, do đó thúc đẩy khả năng hòa tan. Chitosan ở  
cấu trúc nano, với tính năng quan trọng là tương  
thích sinh học và có khả năng phân hủy sinh học,  
có thể được sử dụng như một chất dẫn thuốc tiềm  
năng [5]. Để tạo cấu trúc nano chitosan gắn các  
loại phức chất khác nhóm nghiên cứu đã sử dụng  
phương pháp nhỏ giọt (Hình 6). Chính những  
hạt chitosan này là cơ sở cho các nghiên cứu gắn  
các nhóm chức, các chất tương phản hóa học như  
Gadolini, oxit sắt từ,… để ứng dụng trong chụp  
Các hạt nano chitosan nạp Gd-DTPA được điều  
chế theo phương pháp liên kết giọt nhũ tương do  
Tokumitsu và cộng sự phát triển. Jie-Jun Cheng  
cùng cộng sự đã áp dụng [7] và có một số thay  
đổi nhỏ: 2,5% (w/v) chitosan được hòa tan trong  
dung dịch nước Gd-DTPA (thay đổi nồng độ Gd-  
DTPA từ 5 - 23%) có chứa 1% (v/v) axit axetic. 5  
mg dung dịch này được thêm vào 60 mL parafin  
lỏng chứa 5% (v/v) Span-85 và khuấy mạnh bằng  
máy khuấy có cánh khuấy hoặc máy đồng hóa tốc  
độ cao (T10, IKA, Staufen, Đức) trong 3-5 min ở  
1500 - 30.000 vòng/phút để tạo thành nhũ tương  
nước trong dầu (w/o). Một nhũ tương w/o khác  
chứa 5 –15% NaOH 3M được điều chế theo quy  
trình tương tự. Hai nhũ tương w/o được trộn bằng  
cách khuấy trong 3-9 phút ở 1500 - 30.000 vòng/  
phút. Hỗn dịch thu được được ly tâm ở 3000 vòng  
phút trong 60 phút, rửa ba lần bằng toluen, etanol  
20 Số 66 - áng 03/2021  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
Hình 6. Sơ đồ điều chế hạt chitosan bằng phương pháp nhỏ giọt và hình ảnh chụp hạt chitosan được  
tạo ra bằng kính hiển vi điện tử  
cộng hưởng từ.  
Tại Việt Nam, cho đến nay việc chế tạo các hạt  
nano nói chung và hạt nano từ nói riêng đã được  
tập trung nghiên cứu theo hai phương diện:  
Nghiên cứu cơ bản và nghiên cứu định hướng  
ứng dụng. Các kết quả nghiên cứu sâu sắc được  
công bố chủ yếu từ các cơ sở nghiên cứu mạnh  
như: Trường Đại học Quốc gia Hà Nội, Đại học  
Bách khoa Hà Nội và Viện Hàn lâm Khoa học và  
công nghệ Việt Nam. Gần đây các ứng dụng của  
hạt nano từ trong các ứng dụng y sinh, đặc biệt  
là trong chẩn đoán hình ảnh bằng kỹ thuật cộng  
hưởng từ MRI đã thu hút được sự quan tâm của  
các nhà khoa học trong nước. Nhóm nghiên cứu  
tại học viện khoa học công nghệ đã chế tạo chất  
lỏng từ trền nền oxit sắt siêu thuận từ định hướng  
ứng dụng chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) [8].  
Nghiên cứu đã chế tạo thành công chất lỏng từ  
trên nền hạt Fe3O4 bằng phương pháp thủy nhiệt  
bọc bằng polyme tự nhiên chitosan (CS) và đã tối  
ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất từ.  
Mẫu chất lỏng Fe3O4 – CS tạo thành có độ bền  
cao trong môi trường sinh lý [9,10].  
Tác nhân tương phản (CA) đóng một vai trò nổi  
bật trong hình ảnh cộng hưởng từ trong y học.  
CA MRI chủ yếu được sử dụng để cải thiện phát  
hiện bệnh bằng cách tăng độ nhạy và độ tin cậy  
chẩn đoán. Nhóm nghiên cứu hợp chất nano của  
ion Gd3+ trong các ống nano carbon đơn vách siêu  
ngắn (Hình 7); các loại ống chứa Gd3+ này là nam  
châm phân tử siêu thuận từ tuyến tính với hiệu  
quả chụp cộng hưởng từ (MRI) lớn hơn 40 đến  
90 lần so với chất tương phản chứa Gd3+ trong sử  
dụng lâm sang hiện nay [6].  
Hình 7: (a) Mô tả về một ống nano carbon được  
nạp các ion Gd3+ ngậm nước. (b) Hình ảnh HR-  
TEM của các ống chứa Gd3+ n hiển thị các cụm  
(mũi tên) Gd3+ n được hình thành trong các ống  
được xác nhận bằng các phép đo EDS. (c) Hình  
ảnh Cryo-TEM của các ống Gd3+ n từ dung dịch  
chất hoạt động bề mặt SDBS 1%  
3. KẾT LUẬN  
Công nghệ nano phát triển mạnh mẽ, nhưng các  
nghiên cứu chủ yếu xoay quanh các nguyên tố quý  
Số 66 - áng 03/2021 21  
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN  
hiếm (Ag), các nguyên tố bán dẫn và một số kim agents. Chem. Commun., 2005, 3915–3917. DOI:  
loại thông dụng (Fe). Trong khi đó phức Gadolini 10.1039/b504435a  
được sử dụng làm chất tương phản trong hình  
[7] Jie-Jun Cheng (2012) Gadolinium-chitosan  
ảnh cộng hưởng từ (MRI), để tăng khả năng hiển  
nanoparticles as a novel contrast agent for poten-  
thị của các cấu trúc cơ thể bên trong. Nghiên cứu  
tial use in clinical bowel-targeted MRI: a feasibil-  
tổng hợp hạt nano Chitosan-Polyacrylat chứa Gd-  
ity study in healthy rats. Acta Radiol; 53(8):900-7.  
DTPA cho ảnh cộng hưởng từ có ý nghĩa thực tế.  
doi: 10.1258/ar.2012.110017  
Tuy nhiên để có thể cạnh tranh với các sản phẩm  
[8] Lê ế Tâm (2019). Nghiên cứu chế tạo chất  
thương mại trên thị trường đòi hỏi những điều  
lỏng từ trên nền oxit sắt siêu thuận từ định hướng  
kiện vô vùng khắt khe, vì vậy nghiên cứu cần có  
ứng dụng chụp ảnh cộng hưởng từ MRI. Luận án  
thời gian và sự hỗ trợ của các ban ngành.  
tiến sỹ.  
Ngô Quang Huy, Lưu Xuân Đĩnh  
[9] Vu i u, An Ngoc Mai, Le e Tam,  
Trung tâm Công nghệ đất hiếm  
Hoang Van Trung, Phung i u, Bui Quang  
Tien, Nguyen Tran uat, Tran Dai Lam. Fabri-  
cation of PDMS-Based microfluidic devices: Ap-  
pliaction for synthesis of magnetic nanoparticles.  
Journal of electronic materials (SCI), Q2, IF2017  
1.579. Vol 45, Issue 5, 2016, pp 2576-2581. DOI  
10.1007/s11664-016-4424-6.  
TÀI LIỆU THAM KHẢO  
[1] Peter Caravan (1999) Gadolinium(III) Che-  
lates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynam-  
ics, and Applications. Chem. Rev. 99, 2293−2352  
[10] Le e Tam, Nguyen Hoa Du, Le Trong  
Lu, Phan i Hong Tuyet, Nguyen Quoc ang,  
Nguyen i Ngoc Linh, Nguyen i Hai Hoa,  
Tran Dai Lam. Magnetic Fe3O4 nanoparticle im-  
aging T2 contrast agent synthesized by optimized  
hydrothermal method. Submited to Royal Society  
of Chemistry Advances (SCI), 2019, Q1, IF2017  
2.936 (Under Review).  
[2] Hanns-Joachim Weinmann, (1984) Charac-  
teristics of Gadolinium-DTPA Complex: A Po-  
tential NMR Contrast Agent. AJR: 142. 619-623.  
[3] Arsalan Ahmed (2015) Fabrication and Char-  
acterization of Gd-DTPA-Loaded Chitosan–  
Poly(Acrylic Acid) Nanoparticles for Magnetic  
Resonance Imaging, Macromol. Biosci. DOI:  
10.1002/mabi.201500034.  
[4] Jeyarama S. Ananta (2010) Geometrical con-  
finement of gadolinium-based contrast agents in  
nanoporous particles enhances T1 contrast. Na-  
ture nanotechnology. Vol 5: 815-821  
[5] Sunil A. Agnihotri (2004) Recent advances on  
chitosan-based micro- and nanoparticles in drug  
delivery. Journal of Controlled Release 100: 5–28  
doi:10.1016/j.jconrel.2004.08.010  
[6] B. Sitharaman (2005) Superparamagnetic ga-  
donanotubes are high-performance MRI contrast  
22 Số 66 - áng 03/2021  
pdf 7 trang yennguyen 18/04/2022 1860
Bạn đang xem tài liệu "Tổng quan nghiên cứu tổng hợp hạt nano Chitosan-Polyacrylat chứa Gd-DTPA ứng dụng cho ảnh cộng hưởng từ", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên

File đính kèm:

  • pdftong_quan_nghien_cuu_tong_hop_hat_nano_chitosan_polyacrylat.pdf