Luận án Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp Levothyroxin mononatri và Liothyronin mononatri từ L-tyrosin
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN
MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN
MONONATRI TỪ L-TYROSIN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNGăĐẠI HỌCăDƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUYꢀN THỊ NGỌC HÀ
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN
MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN
MONONATRI TỪ L-TYROSIN
LUẬN ÁN TIẾNăSĨăDƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DꢀỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402
Ngꢁời hꢁớng dẫn khoa học:
1.
2.
PGS. TS. NguyꢁnăĐìnhăLuyện
TS. NguyꢁnăVꢂnăHân
HÀ NỘI,ăNꢃMă2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong
bất kỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Ngọc Hà
i
Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện
TS. Nguyễn Văn Hân
Những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang
cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp
Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ đã giúp đỡ tôi trong quá trình
công tác, học tập và thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng
Đào tạo Sau đại học, phòng Tổ chức cán bộ, các Bộ môn và Phòng ban
chức năng - trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong thời gian học tập và hoàn thành luận án.
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các anh chị Phòng cộng
hưởng từ - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam,
Phòng Phổ khối - Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ba, mẹ, chồng và hai
con, người thân, bạn bè đã luôn là những người động viên là động lực
giúp tôi phấn đấu hoàn thành luận án.
Một lần nữa, xin cảm ơn tất cả những sự giúp đỡ quý báu mà mọi
người đã dành cho tôi.
Nguyễn Thị Ngọc Hà
ii
MꢀC LꢀC
Trang
Lời cam đoan………………………………………………………….... i
Lời cꢀm ơn…………………………………………………………....... ii
Mꢁc lꢁc……………………………………………………………......... iii
Danh mꢁc các chữ và các ký hiꢂu viꢃt tắt ………………………........... vii
Danh mꢁc các bꢀng…………………………………………………...... x
Danh mꢁc các hình…………………………………………………….. xii
1
3
3
ĐẶT VꢁN Đꢂ
Chꢃꢄng 1. TꢅNG QUAN
1.1. Tꢆng quan vꢇ levothyroxin vƠ liothyronin…..………….............
1.1.1. Levothyroxin……………………………………......................... 3
1.1.2. Liothyronin………………………………………………………. 5
1.1.3. Tác dꢁng dưꢄc lý của hormon tuyꢃn giáp……………………….. 6
1.2. Các phꢃꢄng pháp tꢆng hꢈp levothyroxin mononatri và
7
liothyronin mononatri……………………………………………
1.2.1. Phương pháp tổng hꢄp từ levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri 3,5-diiodo-L-thyronin…..……………………………. 7
1.2.2. Các phương pháp khác…………………………………………... 16
18
1.3. Các phꢃꢄng pháp tꢉo hꢈp chꢊt diaryl ether……………………
1.3.1. Phương pháp ghép đôi nhờ xúc tác đồng………………………... 18
1.3.2. Phꢀn ứng thꢃ ái nhân trên nhân thơm……………………………. 26
1.3.3. Phꢀn ứng oxy hóa tꢅo liên kꢃt diaryl ether………………………. 29
1.3.4. Phương pháp khác……………………………………………….. 30
34
1.4. Phân tích, lꢋa chọn hꢃớng nghiên cꢌu………………………….
Chꢃꢄng 2. NGUYÊN LIꢍU, TRANG THIꢎT Bꢏ VÀ PHꢐꢑNG
PHÁP NGHIÊN CꢒU
36
iii
36
2.1. Nguyên liꢓu………………………………………………………...
2.2. Trang thiꢔt bꢕ………………………………………....................... 38
2.3. Nội dung vƠ phꢃꢄng pháp nghiên cꢌu………………………….. 40
2.3.1. Nội dung nghiên cứu……………………………......................... 40
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 41
44
44
Chꢃꢄng 3. THꢖC NGHIꢍM VÀ KꢎT QUꢗ NGHIÊN CꢒU
3.1. Tꢆng hꢈp hóa học…………………………………………………
3.1.1. Tꢆng hꢈp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester………………………………………………………………
3.1.1.1. Phương pháp mới tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-
thyronin ethyl ester - ꢀng dụng phương pháp tạo ether Ullmann
44
45
3.1.1.1.1. Tổng hꢄp N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester ………... 45
3.1.1.1.2. Tổng hꢄp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp tꢅo ether Ullmann…………………... 50
3.1.1.2. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
53
ester theo phương pháp cꢁa J. R. Chalmers và P. Bracco…...
3.1.1.2.1. Tổng hꢄp 3,5-dinitro-L-tyrosin ..……………………………. 54
3.1.1.2.2. Tổng hꢄp 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin …..……………….. 55
3.1.1.2.3. Tổng hꢄp 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester …...…… 56
3.1.1.2.4. Tổng hꢄp 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-L-
tyrosin ethyl ester …..………………………………………. 58
3.1.1.2.5. Tổng hꢄp 3,5-diamin-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-L-
tyrosin ethyl ester …..………………………………………. 60
3.1.1.2.6. Tổng hꢄp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester …….……….…………………………………............... 62
3.1.1.3. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
65
ester theo phương pháp cꢁa G. Hillmann………......................
iv
3.1.1.3.1. Tổng hꢄp 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid …………… 65
3.1.1.3.2. Tổng hꢄp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester …………………….…………………………………… 66
67
68
68
69
70
73
75
3.1.2. Tꢆng hꢈp 3,5-diiodo-L-thyronin ………………………………
3.1.3. Tꢆng hꢈp và tinh chꢔ levothyroxin mononatri …….…………
3.1.3.1. Tổng hợp monolevothyroxin …….……………………………
3.1.3.2. Tinh chế levothyroxin ……...…………………………………
3.1.3.3. So sánh và lựa chọn phương pháp tổng hợp levothyroxin ….
3.1.3.4. Tạo muối levothyroxin mononatri ……………………………
3.1.4. Tꢆng hꢈp và tinh chꢔ liothyronin mononatri …………………
3.1.5. Triển khai quy trình tꢆng hꢈp levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri ….……………...………………………
3.1.5.1. Triển khai tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ L-tyrosin……
3.1.5.2. Triển khai tổng hợp levothyroxin mononatri từ 3,5-diiodo-
L-thyronin ……………...……………………………………
3.1.5.3. Triển khai tổng hợp liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-L-
thyronin ………………..……………………………………
86
88
93
95
97
98
3.1.6. Kiểm tra chꢊt lꢃꢈng sꢘn phẩm theo tiêu chuẩn dꢃꢈc
điển…............................................................................................
3.2. Đánh giá độ ꢆn đꢕnh vƠ xác đꢕnh tuꢆi thọ cꢙa levothyroxin
mononatri và liothyronin mononatri .......................................
3.3. Đánh giá độc tính cꢊp cꢙa levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………
Chꢃꢄng 4. BÀN LUẬN
106
109
109
126
132
4.1. Tꢆng hꢈp hóa học…………………………………………………
4.2. Khẳng đꢕnh cꢊu trúc……………………………………………...
4.3. Độ ꢆn đꢕnh…………………………………………………………
v
132
134
4.4. Độc tính cꢊp……………………………………………………….
KꢆT LUẬN VÀ Đꢇ XUꢈT
DANH MꢉC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐꢆN Đꢇ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIꢊU THAM KHꢋO
DANH MꢉC PHꢉ LꢉC
PHꢉ LꢉC
vi
DANH MỤC CÁC CHꢀ VÀ KÝ HIꢁU VIꢂT TꢃT
Chꢄ viꢅt tꢆt
13C-NMR
Chꢄ đầy đủ hoặc nghĩa tiꢅng Viꢇt
Phổ cộng hꢀởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon13- Nuclear
Magnetic Resonance)
1H-NMR
Phổ cộng hꢀởng từ hạt nhân proton (Proton- Nuclear
Magnetic Resonance)
Ac
Acetyl (CH3CO-)
Acac
ACN
bh
Acetyl acetonat
Acetonitril
Bão hòa
Bn
Benzyl
Boc
Bu
Butyloxycarbonyl
Butyl
Cbz
DIT
DMAP
DMF
DMSO
EI
Carboxybenzyl
3,5-diiodo-L-tyrosin
4-dimethylaminopyridin
Dimethylformamid [HCON(CH3)2]
Dimethyl sulfoxid [(CH3)2S=O]
Ion hóa va chạm điện tử (electron impact)
Đꢀơng lꢀợng (equivalent)
Tại chỗ
eq
In situ
ESI
Ion hóa phun mù điện tử (electrospray ionization)
Ethyl (C2H5-)
Et
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid
chromatography)
HSPꢁ
Hiệu suất phản ứng
vii
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrophotometer)
Khối lꢀợng / thể tích
kl/tt
KLSP
L
Khối lꢀợng sản phẩm
Phối tử (ligand)
Me
Methyl (CH3-)
MIT
MS
3-iodo-L-tyrosin
Phổ khối lꢀợng (Mass Spectrometry)
N-methyl pyrrolidon
NMP
nt
Nhꢀ trên
OECD
Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế (Organization for
Economic Co-operation and Development)
Propyl
Pr
Rf
Hệ số lꢀu giữ (retention factor)
Sắc ký lớp mỏng
SKLM
SP
Sản phẩm
T2
Diiodothyronin (3,5-diiodo-thyronin)
Triiodothyronin, liothyronin (3,5,3’-triiodo-thyronin)
Liothyronin mononatri
T3
T3 Na
T3 diNa
T4
Liothyronin dinatri
Tetraiodothyronin, levothyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodo-
thyronin)
T4 Na
Levothyroxin mononatri
T4 diNa
Levothyroxin dinatri
to
Nhiệt độ nóng chảy
nc
TBS
tert-Butyldimethylsilyl
TMHD
TRH
2,2,6,6-tetramethylheptan-3,5-dion
Yếu tố giải phóng thyrotropin (thyrotropin-releasing
viii
hormone)
Ts
Tosyl (p-CH3-C6H4-SO2-)
TSH
Hormon kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone,
hay thyrotropin)
TsOH
Acid p-toluensulfonic
ix
DANH MỤC CÁC BꢀNG
Số bꢁng
Tên bꢁng
Trang
Phꢀn ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết
diaryl ether không phꢀi là các aminoacid……………………
Phꢀn ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết
diaryl ether là các aminoacid………………………………...
Phꢀn ứng Ullmann với các acid arylboronic [X=B(OH)2]…..
Các hợp chất có cấu trúc diaryl ether Xiaoyan Liu và cộng
sự đã tổng hợp thành công…………………………………...
Các aryl halogenid và phenol phꢀn ứng tꢁo liên kết diaryl
ether của Ying-Peng Zhang và cộng sự……………………...
Hóa chất, dung môi dùng trong thực nghiệm………………..
Trang thiết bị dùng trong thực nghiệm………………………
Kết quꢀ khꢀo sát ꢀnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất tꢁo
O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo
phương pháp Ullmann……………………………………….
ꢂnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phꢀn ứng khử (n=3).
So sánh các phương pháp tổng hợp levothyroxin..…………..
So sánh các điều kiện phꢀn ứng tổng hợp liothyronin và
levothyroxin từ 3,5-diiodo-L-thyronin………………………
Kết quꢀ khꢀo sát tổng hợp các chất trung gian và sꢀn phẩm...
Bꢀng dữ liệu phổ IR của các chất trung gian và sꢀn phẩm…..
Bꢀng dữ liệu phổ MS của các chất trung gian và sꢀn phẩm…
1.1
19
1.2
22
25
1.3
1.4
30
1.5
33
36
39
2.1
2.2
3.1
52
61
72
3.2
3.3
3.4
79
80
81
82
3.5
3.6
3.7
3.8
1
Bꢀng dữ liệu phổ H-NMR của các chất trung gian và sꢀn
phẩm………………………………………………………….
13
Bꢀng dữ liệu phổ C-NMR của các chất trung gian và sꢀn
82
3.9
x
phẩm………………………………………………………….
Hiệu suất các mẻ điều chế 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)-
N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester ………………………
84
90
91
3.10
3.11
3.12
Kết quꢀ các phꢀn ứng khử hóa điều chế 3,5-diamino-O-(p-
methoxyphenyl)-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester……...………
Kết quꢀ các phꢀn ứng điều chế O-methyl-N-acetyl-3,5-
diodo-L-thyronin ethyl ester…..……………………………..
Kết quꢀ các phꢀn ứng điều chế 3,5-diiodo-L-thyronin………
Kết quꢀ các phꢀn ứng điều chế levothyroxin mononatri….…
Kết quꢀ các phꢀn ứng điều chế liothyronin mononatri………
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm liothyronin mononatri theo USP 34
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm levothyroxin mononatri theo BP
2010………………………………………………………….
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1……………….
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2……………….
92
93
95
96
97
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
98
99
99
3.18
3.19
3.20
3.21
3.22
3.23
3.24
3.25
3.26
3.27
3.28
3.29
3.30
3.31
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3………………. 100
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 1……………………….
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 2……………………….
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 3……………………….
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1a……………...
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2a……………...
Kết quꢀ thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3a……………...
100
101
101
103
103
103
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 1a……………………… 104
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 2a……………………… 104
Kết quꢀ thử nghiệm dài hꢁn mẫu số 3a……………………… 105
Số chuột chết ở các lô trong vòng 72 giờ……………………
107
Mô tꢀ tình trꢁng chuột ở các lô trong vòng 7 ngày………….. 107
xi
DANH MỤC CÁC HÌNH
Số hình
1.1
Tên hình
Trang
Công thꢀc cấu tạo cꢁa levothyroxin…………………………..
Công thꢀc cấu tạo cꢁa levothyroxin mononatri hydrat……….
Công thꢀc cấu tạo cꢁa liothyronin…………………………….
Công thꢀc cấu tạo cꢁa liothyronin mononatri hydrat…………
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri từ 3,5-diiodo-L-ththyronin ………………………..
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp cꢁa
C. R. Harington………………………………………….........
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp cꢁa
A. David……………………………………………………….
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester theo
phương pháp cꢁa J. H. Branes…………………………...........
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp cꢁa
W. Siedel……………………………………………………...
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp cꢁa
G. Hillmann…………………………………………………...
Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid
theo phương pháp cꢁa F. M. Beringer…………………...........
Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni bromid
theo phương pháp cꢁa J. T. Plati……………………………...
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp cꢁa
J. R. Chalmers…………………………………………………
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ levothyroxin theo P.
Z. Anthony…………………………………………………….
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin và liothyronin theo phương pháp
3
4
5
5
1.2
1.3
1.4
1.5
7
1.6
1.7
9
10
10
12
13
13
14
15
16
1.8
1.9
1.10
1.11
1.12
1.13
1.14
1.15
xii
cꢁa Salamonczyk……………………………………………...
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin theo con đường oxy hóa……….
Sơ đồ phản ꢀng tổng quát tạo liên kết diaryl ether……………
Sơ đồ phản ꢀng tạo liên kết diaryl ether trong tổng hợp
vancomycin aglycon…………………………………………..
Sơ đồ phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether với acid arylboronic..
Sơ đồ phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp
kháng sinh nhóm glycopeptid…………………………………
Các dẫn chất thế ái nhân dạng phꢀc kim loại…………………
Sơ đồ các phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp
vancomycin……………………………………………………
Sơ đồ phản ꢀng đóng vòng tạo cấu trúc diaryl ether trong
tổng hợp teicoplanin…………………………………………..
Phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp OF-4949-III
Sơ đồ tổng quát các phản ꢀng hóa học thực hiện trong luận án
Sơ đồ tổng hợp N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester........
Phản ꢀng tạo O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp Ullmann……………………………...
Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin
ethyl ester theo phương pháp cꢁa J. R. Chalmers và P.
Bracco…………………………………………………………
Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin
ethyl ester theo phương pháp cꢁa G. Hillmann và cộng sự …..
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin….…………………….
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp mới
- ꢂng dụng phương pháp tạo ether Ullmann………………….
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua dẫn chất nitro theo
17
18
19
1.16
1.17
1.18
24
26
1.19
1.20
27
27
1.21
1.22
27
1.23
28
29
40
45
1.24
2.1
3.1
3.2
50
53
3.3
3.4
65
67
3.5
3.6
71
3.7
xiii
phương pháp cꢁa J. R. Chalmers và P. Bracco………………..
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua muối iodoni cꢁa G.
Hillmann………………………………………………………
Sơ đồ phản ꢀng tạo liothyronin mononatri……………………
Sơ đồ phản ꢀng tổng hợp levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………
Sơ đồ quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………
Đồ thị ngoại suy tuổi thọ cꢁa levothyroxin mononatri (mẻ 2)..
Đồ thị ngoại suy tuổi thọ cꢁa liothyronin mononatri (mẻ 1)….
Sơ đồ cơ chế phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether giữa phenol
và aryl halogenid……………………………………………...
Cơ chế phản ꢀng ester hóa với SOCl2………………………
Cơ chế phản ꢀng tạo cấu trúc diaryl ether trong phương pháp
71
3.8
72
76
3.9
3.10
86
3.11
87
102
105
3.12
3.13
4.1
111
117
4.2
4.3
cꢁa J. R. Chalmers và P. Bracco……………………………… 118
Sơ đồ quá trình demethyl hóa…………………………………
Sơ đồ cơ chế phản ꢀng tạo levothyroxin và liothyronin từ 3,5-
diiodo-L-thyronin……………………………………………..
Quá trình tạo muối mononatri cꢁa levothyroxin và liothyronin
qua muối dinatri…………………….…………………………
Đỉnh hấp thụ cꢁa nhóm C-Oether trong phổ đồ IR cꢁa O-
methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester…..……….
121
122
123
127
4.4
4.5
4.6
4.7
+
Đỉnh hấp thụ cꢁa nhóm NH3 và cꢁa nhóm COO- trong phổ
4.8
đồ IR cꢁa 3,5-diodo-L-thyronin…..…………………………... 127
Đỉnh hấp thụ cꢁa các nhóm NH2, C=Ocarboxylat và C-I trong
phổ đồ IR cꢁa levothyroxin mononatri…..…………………… 128
Phổ khối lượng tương ꢀng với [M+H]+ và [M+Na]+ trên phổ
4.9
4.10
xiv
đồ MS cꢁa 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester….……..
Trích các phần phổ 1H-NMR dãn rộng cꢁa chất 5 tại H-2’’,
H-3’’, H-7’’…………………………………………………...
129
130
131
4.11
4.12
1
Trích các phần phổ H-NMR dãn rộng cꢁa chất 5 tại H-10’’,
H-3a, H-11’’…………………………………………………..
xv
ĐꢀT VꢁN Đꢂ
Levothyroxin và liothyronin là các hormon được tiết ra bꢀi tuyến giáp.
Các hormon này có hai vai trò chính là làm tăng cưꢁng các phꢂn ꢃng trao đổi
chất và kích thích tăng trưꢀng đꢄi với trẻ em. Thiếu các hormon này gây ra bꢅnh
suy giáp, dẫn đến những hậu quꢂ nặng nề: ngưꢁi mꢅt mꢆi, tăng cân mặc dù ăn
uꢄng kém, vận động chậm chꢇp, trí nhớ giꢂm, phù niêm mꢇc, suy tim…, thậm
chí có thể gây hôn mê và tꢈ vong.
Khoꢂng 3 - 5% dân sꢄ Viꢅt Nam bị suy tuyến giáp. Bꢅnh gặp ꢀ nhiều lꢃa
tuổi và nhiều đꢄi tượng. Trẻ em bị suy giáp sẽ chậm lớn và kém phát triển trí
tuꢅ. Bꢅnh cũng hay gặp ꢀ phụ nữ có thai, gây hậu quꢂ nghiêm trọng đến thai nhi
[1]. Ngoài sꢄ ít trưꢁng hợp suy giáp do dùng thuꢄc kháng giáp có thể hồi phục
khi ngưng thuꢄc, còn đa sꢄ các trưꢁng hợp khác đều phꢂi điều trị bằng hormon
giáp trꢇng cꢂ đꢁi. Trong đó levothyroxin được dùng để điều trị suy giáp ꢀ phần
lớn các trưꢁng hợp. Levothyroxin sau khi hấp thu vào máu sẽ đều đặn biến đổi
thành liothyronin và sự biến đổi này được điều hòa hợp lý bꢀi mô cơ thể. Ðiều
này làm cho hormon tuyến giáp ổn định hơn và chỉ cần dùng levothyroxin một
lần trong ngày. Trong khi đó, liothyronin tác dụng mꢇnh hơn nhưng ngắn hơn
levothyroxin, chꢉ yếu được dùng trong trưꢁng hợp hôn mê do suy giáp.
Hiꢅn nay, nhu cầu sꢈ dụng levothyroxin và liothyronin ꢀ nước ta trong điều
trị bꢅnh là khá lớn mà viꢅc sꢂn xuất nguyên liꢅu trong nước chưa thực hiꢅn
được. Con đưꢁng tổng hợp levothyroxin và liothyronin chꢉ yếu đi tꢊ L-tyrosin,
nguyên liꢅu này có thể điều chế bằng phương pháp thꢉy phân các nguồn keratin
khác nhau như sꢊng, tóc… Quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin đã
được nhiều nhà khoa học trên thế giới xây dựng và đưa vào sꢂn xuất công
nghiꢅp nhưng đều khó áp dụng ꢀ điều kiꢅn Viꢅt Nam. Chúng ta cần nghiên cꢃu
xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin phù hợp với điều kiꢅn
hiꢅn có trong nước để chꢉ động được nguồn nguyên liꢅu.
1
Quyết định sꢄ 61/2007/QĐ-TTg cꢉa Thꢉ tướng Chính phꢉ ngày
07/05/2007 về viꢅc phê duyꢅt “Chương trình nghiên cꢃu khoa học công nghꢅ
trọng điểm quꢄc gia phát triển công nghiꢅp hóa dược đến năm 2020” nhằm thực
hiꢅn mục tiêu quan trọng là tăng cưꢁng tự sꢂn xuất nguyên liꢅu làm thuꢄc, tiến
tới chꢉ động sꢂn xuất thuꢄc trong nước.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cꢀu xây dựng quy trình tổng
hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ L-tyrosin” với các
mục tiêu sau:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri tꢊ L-tyrosin ꢀ quy mô phòng thí nghiꢅm.
2. Đánh giá được độ ổn định và độc tính cấp cꢉa sꢂn phẩm.
2
Chꢃꢄng 1. TꢅNG QUAN
1.1. Tꢆng quan vꢇ levothyroxin và liothyronin
1.1.1. Levothyroxin
I
HO
I
I
COOH
NH2
O
I
1
Hình 1.1. Công thꢃc cấu tꢇo cꢉa levothyroxin
Tên khoa học: Acid (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-
diiodophenyl] propionic.
Công thꢃc phân tꢈ: C15H11I4NO4
Phân tꢈ lượng: M = 776,87
Thành phần: C: 23,19%; H: 1,43%; I: 65,34%; N:1,80%; O: 8,24% [24].
Tính chꢈt
Tính chất vật lý: Tinh thể hình kim, màu trắng, không mùi vị. Không tan trong
nước và các dung môi hữu cơ. Khó tan trong alcol, tan được trong các dung dịch
hydroxyd kiềm loãng. Nhiꢅt độ nóng chꢂy: 235-236oC (dꢇng tꢂ tuyền).
Levothyroxin tự nhiên: [α]25 = -3,2o (0,66 g trong 6,07 g dung dịch NaOH
546
0,5N và 13,03 g alcol), [α]20D = -4,4o (C = 3%, trong NaOH 0,13N pha trong
EtOH 70%) [88].
Tính chất hoá học: Hóa tính cꢉa levothyroxin bao gồm hóa tính cꢉa một -
amino acid; hóa tính cꢉa hợp chất iod hữu cơ; hóa tính cꢉa nhóm -OH phenol và
hóa tính cꢉa nhân thơm [2]. Cụ thể:
- Cho chế phẩm vào nước, lắc không tan. Thêm dung dịch natri hydroxyd
loãng, lắc hòa tan hoàn toàn.
- Chế phẩm sau khi vô cơ hóa cho phꢂn ꢃng đặc trưng cꢉa ion iodid (I-).
- Tác dụng với thuꢄc thꢈ ninhydrin tꢇo màu tím (định tính amin).
3
Tải về để xem bản đầy đủ
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp Levothyroxin mononatri và Liothyronin mononatri từ L-tyrosin", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
File đính kèm:
- luan_an_nghien_cuu_xay_dung_quy_trinh_tong_hop_levothyroxin.pdf